2017年1月16日，耶鲁大学陈列平教授在中科院生物物理所做了一场“贝时璋讲座”报告，并获得中国生物物理学会颁发的最高荣誉奖——“贝时璋奖”，以表彰其在癌症免疫治疗领域所作的开拓性贡献。在PD-1/PD-L1药物研发过程中，陈列平的一系列工作不管是在理论、基础研究、还是临床应用上都发挥了至关重要的作用。
鉴于学术界和工业界比较普遍的对PD-1/PD-L1药物的研发过程缺乏足够了解，陈列平在美国耶鲁大学研究室的王俊博士撰文厘清PD-1/PD-L1药物的研发历史，并着重分析这一药物对今后的肿瘤免疫药物研发带来的启示。
PD-1/PD-L1抗体的药物研发是人类征服肿瘤历史上的一个关键突破。这些药物的抗肿瘤机制不同于以往的任何药物，既不是单纯地针对肿瘤，也不是简单地调节免疫细胞，而是特异性地针对肿瘤微环境中关键免疫逃逸机制，通过改善肿瘤免疫微环境来控制和清除肿瘤。目前，这种疗法在美国、欧洲以及日本均得到批准，在中国的临床试验也已经开始。它在多种肿瘤治疗中疗效显著，并且效果稳定，副作用比较小，很多肿瘤病人受益其中。
PD-1/PD-L1药物研发得益于对肿瘤和免疫系统的深刻理解。肿瘤来源于机体自身细胞的突变和恶性增殖；而且这些特征大多是不稳定和异质(heterogeneous)的；所以单纯的针对肿瘤本身的疗法，不管是化疗，放疗，还是后来的肿瘤靶向治疗，在临床治疗上效果并不佳。免疫细胞特别是T细胞时刻监视外在致病原以及机体细胞的改变，并且通过独特的特异性调节机制在肿瘤发生发展的长期过程中，起着很关键的控制作用。
陈列平自1990年初就提出了肿瘤微环境存在免疫逃逸关键分子的假说，也一直孜孜不倦地寻找这样的分子来用于肿瘤治疗。陈列平于20世纪80年代从肿瘤临床领域果断转向基础免疫学研究。当时很多科学家企图通过对免疫细胞膜受体的发现和鉴定来对免疫细胞的分子调节机制进行更深入的了解，不少科学家通过产生抗体，消减杂交等手段来企图发现一些对免疫调节重要的分子。
在这个过程中，共刺激分子(co-stimulatory molecules) CD28、CTLA-4以及其配体B7的发现是关键事件，印证了Peter Bretscher于1970年提出的淋巴细胞双信号假说。
陈列平在西雅图的BMS（百时美施贵宝）药物研究所的工作是历史上第一次将共刺激分子引入到肿瘤领域；他证明了转染B7配体的肿瘤细胞可以在小鼠体内诱导极强的免疫反应从而在局部和全身彻底清除肿瘤。这一工作建立了B7以及后续一系列共刺激分子途径在肿瘤免疫领域应用的理论基础，也对后续该领域的药物研发带来了很重要的提示。
PD-1/PD-L1药物研发的一些关键节点包括：1990年代初，陈列平提出肿瘤微环境存在特异性的免疫逃逸关键分子的假说；1990～1991年，BMS科学家Peter Linsley发现B7配体和CD28以及CTLA-4受体的相互作用；1992年陈列平第一次将B7共刺激分子引入到肿瘤领域，验证了共刺激分子在肿瘤免疫领域的巨大潜力；1992年日本科学家Tasuku Honjo从凋亡的B细胞系中克隆了PD-1；1997年，陈列平发现4-1BB抗体活化T细胞从而介导超强的抗肿瘤功能；1997左右，陈列平研究组开始从人类基因EST（表达序列标签）库中寻找新的B7同源分子；1999年，陈列平首次克隆并鉴定了人类B7-H1的T细胞调节功能；1999年，Honjo教授发现PD-1敲除小鼠具有多器官的轻微自身免疫症状；2000年，Gordon Freeman在陈列平发现B7-H1之后，证明了B7-H1/PD-1的相互作用，并将这一分子改名为PD-L1；2002年，陈列平首次证明了B7-H1(PD-L1)途径作为肿瘤免疫逃逸的可能机制；2004年，陈列平发现B7-H1(PD-L1)敲除小鼠并没有明显的自身免疫表型，只是在肝脏有一定的免疫活化；2005年，陈列平发现抗体阻断B7-H1(PD-L1)或者PD-1途径均可以提高抗肿瘤免疫反应；2005年，Rafi Ahmed通过LCMV慢性病毒感染模型验证了PD-L1/PD-1途径介导T细胞功能衰竭的机制；2006年，陈列平、Suzanne Topalian等开始在约翰霍普金斯大学医院倡导开展anti-PD-1抗体的首次临床试验；2012年，约翰霍普金斯大学医院，耶鲁大学纽黑文医院等研究机构开展anti-PD-1抗体首次临床试验结果发表；2013年，肿瘤免疫治疗被Science评为当年的科学突破之首；2014年，anti-PD-1抗体(Opdivo&Keytruda)得到FDA批准用于肿瘤临床治疗；2016年，anti-PD-L1抗体(Tecentriq)得到FDA批准用于肿瘤临床治疗。
PD-1/PD-L1这一途径的特殊之处在于：PD-L1配体具有相当的肿瘤特异性，在肿瘤微环境中诱导表达，并且参与肿瘤微环境的免疫调节，在这一途径中起着最关键的作用；这一途径是肿瘤影响免疫逃逸的关键机制；阻断PD-L1配体或者PD-1受体均可以修复进行中的，而不是重新产生肿瘤免疫反应。
这些特点在目前已知的免疫调节分子途径中是非常独特的，严格来讲，有可能是当前肿瘤免疫领域唯一针对肿瘤免疫逃逸的关键分子机制。所以这一疗法可以针对多种肿瘤，获得很好的疗效，同时副作用较小。
肿瘤免疫领域需要更多类似PD-1／PD-L1途径的具有肿瘤微环境免疫调节功能的全新靶点出现，特别是基于新的肿瘤免疫逃逸机制。
这种详细探索肿瘤微环境免疫逃逸新机制并且进行有效干预的策略，或者借助蛋白工程的手段来使得一些免疫调节药物来增加肿瘤特异性将是以后的趋势。这也是陈列平实验室从10多年前就开始构建一系列新分子发现平台、也更加集中精力发现新的肿瘤微坏境免疫调节分子的初衷。
为此，在可以预见的将来，我们期待肿瘤免疫领域能够有更多更好的肿瘤免疫调节分子得到发现，并且可以有效地解释肿瘤的免疫逃逸机制，从而为肿瘤治疗带来新的革命性突破，最终达到把癌症变成慢性病甚至彻底治愈癌症的目标。