对于疼痛，人们数千年来一直在寻求方法解释来源，以及消除痛苦。尽管我们对这一感受背后的机制有了更好的理解，我们依然对很多问题疑惑不解，也继续在寻找更好的镇痛方法。
秘鲁Nanchoc山谷的居民是已知最早的可卡因使用者。考古证据表明，他们将古柯叶与生石灰混合嚼食，以加快药效的发挥。古柯叶是南美洲一些地区的传统止痛药。
一块巴比伦石板上记载了一种处方：用乳香胶和磨成粉的天仙籽填住龋洞来治疗“牙虫”钻洞的疼痛，当时的人们认为牙虫是龋齿的成因。这是已知最早的书面止痛药处方。
美索不达米亚人和埃及人能区分不同类型的疼痛，比如烧伤和刺伤的疼痛。在没有明显外伤的情况下，疼痛被归为魔鬼、鬼魂或神灵作祟。美索不达米亚人认为它们通过触摸或碰撞身体来攻击人类，埃及人则认为邪灵是通过耳朵或鼻孔进入身体的。医生有时会使用麻醉品，比如鸦片或有毒植物天仙子的种子来缓解疼痛，但主要的治疗方式是咒语和祷告。
希腊医生希波克拉底和他的门徒否认疼痛与超自然力量有关，他们认为疼痛是疾病的一种症状。希波克拉底医学将疼痛视作反映身体问题的重要线索。《希波克拉底文集》一书给出了有关诊断的指示：在医生需要询问病人的问题中，“你疼吗？”和“哪里疼？”都是排在前列的。
罗马医生Scribonius Largus推荐使用电击疗法治疗头痛和通风。在他的医学书籍《医学精选》中，他建议在患者的额头或脚底放置石纹电鳐，让其放电，“直到病人的感官麻木为止”。
法国哲学家Descartes提出，疼痛通过特殊的通道从痛点传达到大脑，这一理论在300年来都被公认是正确的。
他在著作《论人》中阐释了这一机制：脚凑近火焰的小男孩碰到了“火焰粒子”，这种粒子随着神经传输到脊髓，进而到达大脑，也就是他的灵魂栖居的地方。灵魂将信号转化为对疼痛的感知，释放出“生气”，通过神经下达到腿部并促使其移动。但教会认为，疼痛是上帝赐予的天赋，为了避免得罪教会，《论人》在Descartes去世后才发表。
英国化学家Humphry Davy测试了吸入一氧化二氮的效果，这种气体让他咯咯直笑、头晕目眩，但也缓解了长智齿的痛苦。他表示：“疼痛总是会在吸入四次或五次后缓解。”随后，Davy还报告一氧化二氮和氧气的混合物能让动物（可恢复地）失去意识。他认为，这种气体“或许可以用于手术”，但气体麻醉的想法直到1840年左右才被人们重新捡起。
德国药学家Friedrich Sertürner分离出了吗啡，鸦片的活性成分。这种乳白色的浆液来自未成熟的罂粟壳，自古以来就被用于止痛。但尽管制备方法有所提高（比如鸦片酊），这种植物制剂的效力差异仍然很大，效果极不稳定。吗啡比鸦片高效十倍，且更加可靠，这使它成为了主流的止痛药。
美国南北战争期间，Silas Weir Mitchell和两位外科医生一起发现了一种来源于外周神经损伤的剧烈慢性疼痛，Mitchell将它称为灼性神经痛（现在被称为复杂性局部疼痛综合征）。就连最微小的创伤都会引起难以忍受的灼痛，士兵们将其比作“被烧红的烙铁摩擦皮肤”。他们对于最轻微的触碰都高度敏感；空气、温度，甚至连报纸发出的悉簌声响都会加剧他们的疼痛。一些人直到数十年后还在受疼痛之苦。
德国医生August Bier证明了脊髓麻醉的有效性。他通过腰椎穿刺为他的助手注射了可卡因，然后烧烫并锤击了他的腿部，并用力挤压他的睾丸。助手毫无感觉——直到药效过去之后。
德国的拜耳公司发明了阿司匹林。这种药物源自一种古老的止痛药方——柳树皮。磨成粉的树皮含有止痛成分水杨苷，拜耳公司对其进行了改进，提取出了毒性更低的乙酰水杨酸。现在，阿司匹林是全球使用量最多的药物之一。
英国神经生理学家Charles Sherrington发现了伤害感受器——一种探测潜在有害刺激的特殊神经，比如极端温度等。如果有害刺激的强度足以造成创伤，神经便会向大脑传递疼痛信号。
麻醉师Emery Rovenstine在纽约市贝尔维尤医院设立了第一个疼痛门诊。在那里，他发明了神经阻滞方法。将麻醉剂注入神经能缓解心绞痛、坐骨神经痛、神经痛，以及一些癌症引起的疼痛。
心理学家Ronald Melzack和神经科学家Patrick Wall提出了疼痛闸门理论。他们认为脊髓有一种“闸门”机制：来自疼痛源头、其他神经和大脑的信息共同决定是打开闸门，让疼痛信息到达大脑，还是关闭闸门阻止信息。这表明对疼痛的感知受一系列生理和心理因素的影响，例如情绪等。尽管这一机制的细节随后被证明是错误的，这一理论仍然为疼痛领域带来了革命性的影响。
美国研究者在人脑中发现了一种受体，吗啡通过这种受体发挥效力。这表明阿片类药物通过模拟身体自然产生的止痛剂发挥作用。两年后，英国生物学家发现了脑啡肽，一种内源性阿片类物质——也即内啡肽。内啡肽是人体处理疼痛的自然机制的一部分，通过减轻对疼痛的感知来止痛。
神经成像技术揭示，大脑的多个区域同时处理疼痛信号。自此，正电子发射断层扫描和功能性磁共振成像帮助人们更深入地理解了这一现象，以及人们对疼痛的感知是如何被情绪、经历和预期影响的。一些人认为，这种技巧或许能让客观地衡量疼痛成为可能，还能将生理疼痛和心理疼痛区分开来。成像技术还有助于寻找应对慢性疼痛的新药物。
一项研究显示，慢性背痛患者最多会失去11%的脑组织。随后的研究发现慢性疼痛的其它诱因，比如持续性的头痛和肠易激综合征也会导致脑灰质萎缩。
在中国，用草药延胡索治疗背痛有着几百年的历史。人们在延胡索中提取出了一种新的止痛剂。这种名叫去氢紫堇球碱的化合物与多巴胺受体结合，且止痛效果比阿片类药物更长久。
研究者发现雄性和雌性小鼠在处理疼痛方面有着本质的区别，这有助于解释为什么男性和女性对疼痛的感知不同。相较于男性，女性对疼痛更敏感，更容易发生慢性疼痛，对一些止痛药的反应也不一样。过去的研究认为，免疫细胞小胶质细胞在疼痛的感知中发挥了关键作用，但现在人们发现这只对雄性成立。在雌性小鼠中，发挥这一功能的是T细胞。