砷有着古老而传奇的历史，古罗马人及同时代的中国人和印度人都了解砷及砷的化合物的性质。古代的中国人用砷来消灭苍蝇和老鼠，而印度人曾用它保存纸张免受虫蛀。我们无法知道究竟谁是将砷当作谋杀工具的始作俑者，我们唯一知道的是，在古代的东方与西方，砷在相当长的时间里充当着完美谋杀工具的角色。
自然界中存在着雌黄（三硫化二砷）和雄黄（二硫化二砷）两种砷的硫化物，但它们虽然有毒但毒性有限，而且不溶于水，还有着鲜艳的色彩容易被人识别，实在不能成为一种完美的毒药。用砷下毒最可靠的方法是使用其氧化物，事实上，当人们谈起作为毒药的砷，也一般特指它的三氧化物——砒霜。
砒霜很容易制造，把自然界中砷的硫化物在空气中加热就能得到砒霜，它能溶于水，而且无色无味，极难被发现。
砒霜有着极小的致死量，对普通人来说，最少0.1克就能让其丧命，即使碰到耐毒性较强的人，一次摄入0.2克也足以让其命丧黄泉。中国古代文化中的著名毒药“鹤顶红”，其实指的是红信石，它也是富含氧化砷的矿物，因颜色鲜艳而被隐晦地称为“鹤顶红”。直到几个世纪前，人们还无法证明一个人是否是死于砷中毒，它所导致的呕吐及腹泻与其他常见疾病十分相似。
因此，无论医生还是验尸官都无法找到砷中毒的直接证据，这使得三氧化砷在相当长的时间内成为谋杀者手中的“完美毒药”。
在16~18世纪的意大利和法国，无论是宫廷或教会的政治内斗，还是民间为继承财产对亲属的谋杀，砒霜都是最有效的致命工具。在法国的民间，砒霜甚至有“继承粉末”的别称，可见当时其使用已经达到了令人震惊的程度。据估计，仅在1570年，巴黎一个城市就约有3万人涉及非法使用毒药，这导致了极高的死亡人数，而砒霜无疑是众多毒药中最受青睐的一种。
到20世纪初，砒霜仍然扮演着“完美毒药”的角色，出镜率很高。直到20世纪中叶，致死量更小且毒性作用更快的氰化物才部分地取代了砒霜。
历史上的许多名人都是因砷中毒而死的，拿破仑就是其中之一。1815年6月拿破仑在滑铁卢彻底失败，随后被流放到圣赫勒拿岛。他在岛上仅过了6年的时间，就于1821年5月去世，死时只有52岁。与其他政治人物的死一样，拿破仑一去世，就有很多人怀疑他是被谋杀的，而罪魁祸首就是砷。
尤其是20年后他的尸体被运回巴黎，人们发现尸体几乎没有腐烂，这一般被看作是砷中毒或者锑中毒的标志。后来的分析表明，拿破仑的头发中的砷含量确实是正常人的100倍。1995年，国际拿破仑协会再次用石墨炉原子吸收法检验了拿破仑的头发，结论是两份头发样本中的砷含量都已经达到了中毒致死的标准。究竟谁是毒死拿破仑的凶手，直到现在仍众说纷纭，我们唯一可以确定的是，拿破仑确实是砷中毒身亡的。
在中国，最有名的死于砷中毒的人或许应该是光绪帝。1908年11月14日傍晚，37岁的光绪皇帝在中南海涵元殿突然驾崩，次日下午，操纵晚清政权达半个世纪之久的慈禧太后也死在仪鸾殿内，终年74岁。光绪皇帝和慈禧太后在一天之内相继去世的消息一传出，就震动了世界。无数人猜想，光绪在慈禧前一天死去，这并不是巧合，而是处心积虑的谋杀。近100年来，有关光绪死因的论著连篇累牍，却始终没能形成学术定论。
1980年，清西陵文物管理处曾对光绪及隆裕皇后的棺椁进行清理，两人的头发被移至棺外，这也使光绪帝的死因可以运用现代科学手段去验证。2008年，北京市公安局法医鉴定中心检验结果显示，光绪头发中含有高浓度的砷元素。对光绪棺椁内、墓内物品和陵区水土等进行对比实验后，结果表明光绪头发上的高浓度砷物质并非来自环境沾染。光绪摄入体内的砷含量明显大于致死量，可以确定光绪皇帝死于砒霜之毒。
至此，这一百年悬案也有了定论。
18世纪开始，化学逐渐成为一门独立的科学并迅猛发展起来，而化学分析则成为化学学科的重要组成部分。使用砷作为毒药的毒杀案随着科学的进步日渐稀少。1836年，一个叫马什的英国刑侦学家发表了一篇关于砷的测试方法的文章，后人称之为“马什测试”。
“马什测试”的第一步是将测试样本所含的砷溶解，比如将怀疑含砷的组织样本与强酸一起加热溶解，接下来将强酸溶液中加入锌，使溶液中所含的砷变成砷化三氢气体。这种气体随后进入一个被加热的玻璃管中，并被分解为氢气和砷，砷将在玻璃管温度较低的位置凝结，形成像镜子一样的薄膜。通过对由此产生的镜膜与标准镜膜相比较即可估算样本的含砷量。
另外，在空气中加热这种镜膜，可使其转化成三氧化砷，三氧化砷升华后会沉积在玻璃管的更远端，这就能证明这层镜膜是砷而不是其他物质。在很多有关砷的谋杀案件中，这种内壁有砷镜的玻璃管可以被封起来展示给陪审团。
“马什测试”非常敏感，能检测样本中很少量的砷的存在，但它有一个缺点就是只能在实验室进行，不适合现场分析。1842年法国化学家莱茵希发明了一种更好的测试方法，后人称之为“莱茵希测试”。
他将一根磨得很亮的铜箔插入被怀疑含有砷的液体中，如果测试样本是固体则可以将其与盐酸混合加热，使砷溶解。溶液中的砷会附着在铜箔上，通过加热铜箔，砷会再次蒸发。通过把铜箔上的砷转化为三氧化砷，然后称其重量即可估算样本含砷的量。这种测试方法的灵敏度比“马什测试”高出10倍，能检测到0.0001毫克的砷，而且能在法庭上当庭演示，一般几分钟内就能得到结果。
化学分析及刑侦分析的发展，使得用砷谋杀的“黄金时代”结束了，很多谋杀者再也无法逍遥法外，在确凿的实验证据面前被定罪。
20世纪之后，对砷的分析技术有了突飞猛进的发展。现代分析技术不仅能探测到物体中极为微量的砷元素，而且还能极为精准地测量其含量。诸如色度分析、原子吸收分析及原子发射等技术都能测量旧方法不可能探测到的砷含量。当前的中子活化分析法是一种极度敏感的分析方法，它能从一根头发丝中探测到砷。
该技术用中子轰击被怀疑含砷的样本，从而产生一种放射性砷（砷76），这样就可以通过砷所放出的射线进行分析。由于头发的生长速度非常稳定，砷在头发中所处的部位，能清楚地显示其每次摄入砷的时间以及各次摄入砷的时间间隔。假如一个人的头发距发根5毫米处砷含量很高的话，就可以很肯定地说此人在14天前摄入过过量的砷。
正是基于科技的进步，我们才可能在数百年后对历史上疑似砷中毒的名人进行开棺检验，从而肯定或排除其是否死于砷中毒。当前，已经极少出现使用砒霜毒杀他人的案件，这一方面源于政府对含砷化合物的管控，另一方面也源于砷中毒已经非常容易检测。昔日的完美毒药，已经被科学“杀死”了。