不是垃圾是宝藏:非编码RNA的摩登时代

作者: 王玲

来源: 国家科学评论

发布日期: 2016-06-28

非编码RNA(ncRNA)在生命活动中扮演着重要角色,近年来研究迅速增长,揭示了其在生物学过程中的多种功能。科学家们通过深度测序技术和遗传学方法等手段,探索ncRNA的特性及其在干细胞等领域的应用。尽管取得了一些进展,研究人员认为仍有许多未解之谜,未来ncRNA有望在医学领域发挥重要作用。

非编码RNA(non-coding RNA, ncRNA)包括小RNA(small RNA)和长非编码RNA(long non-coding RNA, lncRNA),因不能编码蛋白质而被称为基因组中的“暗物质”或“垃圾RNA”。近些年的研究证明,非编码RNA在许多生命活动过程中扮演着重要角色。

该领域的研究也是近期最热的生物学课题之一,曾被Science杂志评选为本世纪前10年的十大科学突破之一,层出不穷的研究结果不断地刷新着人们对非编码RNA的认识。

目前,多种ncRNA以及它们的功能已被发现:包括已被熟知的转运RNA(tRNA),核糖体RNA(rRNA)和微小RNA(miRNA),以及知之甚少的Piwi蛋白互作RNA(piRNA)和lncRNA。

当越来越多有关ncRNA的谜团被揭开,科学家们正寻求新的方法和技术进一步探究ncRNA的神秘仙境。著名生物学家林海帆和戚益军向《国家科学评论》(National Science Review,NSR)讲述了他们关于ncRNA的研究和见解。

从发表论文数量上来看,ncRNA的研究呈现了爆炸式的增长,为什么这个领域变得这么热?林海帆表示,确实,“爆炸”这个词生动地形容了这个现象。

过去十年内,对这个领域的研究扩展得很迅速,这归因于深度测序技术的发展和多个基因组计划的完成。深度测序技术给我们提供了机会,去有效地捕捉这类易被忽视的ncRNA,并研究它们的特征。当诺贝尔奖得主Robert W. Holly首次发现tRNA的时候,他用了140公斤烘焙用的酵母,最后只提纯到1克可用于测序tRNA,而且只分析了70几个核苷酸。

相比之下,如今仅需1微升的溶液就足以进行百万核苷酸的深度测序。此外,人类基因组计划以及其他基因组计划的完成,为基因研究提供了地图和坐标。

戚益军指出,过去的十年,基因芯片和深度测序的高通量测序技术的分析结果显示,大多数基因组DNA序列都发生RNA转录,但只有不到2%的序列是用于编码蛋白质的。换句话说,我们染色体中98%的DNA是不编码蛋白质的。这些序列之前被认为是“垃圾DNA”或“暗物质”,如今已是奇妙的宝藏,正是它们诞生出了参与广泛生物学过程的、大量的小RNA和lncRNA。

林海帆表示,这就是科学进步的一个非常典型的例子。当观察到新现象,它会引领你去探究其潜在的决定机制,继而提出合理的假设,再去全面系统地验证它。

在研究方法上,林海帆提到,关于ncRNA的研究思路是从生物学功能开始,或者说是自上而下地进行。首先尝试去发现一个重要的生物学问题,就是干细胞自我更新的机制。然后用遗传学方法去确定参与这个过程的关键基因。

遗传学方法之所以非常有效,是因为当一个基因越重要,通常它的表型就越明显,因此也就越容易被发现。为了研究干细胞,首先需要确定哪些细胞是干细胞。为此,他们把一只果蝇的卵巢尖移植到另一只果蝇体内,结果甚至可以在雄性果蝇中长出卵巢,这证明了卵巢尖里有干细胞。接着,他们将这种移植技术与激光消除技术相结合,使得可以在卵巢生殖系里找到干细胞并观察干细胞分裂现象。

林海帆强调,合作和交流在ncRNA的研究中也是必不可少的。在过去几年,他们从与结构生物学家和其他专家的紧密合作中受益匪浅。此外,ncRNA研究的初期,在冷泉港有一个里程碑式的会议叫Banbury会议,由Gregory Hannon和David Baulecomb举办。会议上有几位生物学家(包括他自己)分享了他们未发表的结果,促进了该领域后续的快速发展。

林海帆和戚益军都提到,尽管许多实验室已作出了巨大努力,他们认为离充分认识ncRNA仍然还很远。尤其是关于小RNA(他们称为diRNA)参与DNA损伤修复的发现,也是他们没想到的,这着实令人惊讶,也让他们非常兴奋,因此非常努力地去解小RNA到底是如何接触到DNA损伤修复的。鉴于ncRNA研究有着意想不到的复杂性,必须在深度和宽度上去全面发展新的研究策略、方法学和各种技术。

最后,林海帆表示,公众更感兴趣的是ncRNA研究在临床中的应用。他提到,有公司在开发小分子RNA药物或诊断工具,随着进一步的发展,他相信ncRNA将是下一代医学的重要组成部分。

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