5月24日,在结构生物学领域取得巨大突破的程亦凡应邀来到清华大学作学术演讲,这位跨越物理和生物两大领域的学者大器晚成。2013年,他与旧金山加州大学(UCSF)的David Julius教授一起解析了近原子分辨率的膜蛋白TRPV1结构,成为冷冻电镜领域的重大突破。
当时,在这项研究刚刚发表不久,北京大学教授饶毅第一时间在中文博客里作了介绍,他大胆预测:现在有结构分析,而且是冷冻电镜应用成功的早期例子之一,Julius与程亦凡获诺贝尔化学奖的可能很大。预测是否实现,尚须时间检验。但更重要的是,饶毅在博文最后所指出的,程亦凡的经历——国产博士、学科交叉以及他的长期坚持,或将带给我们更多的启示,以及期待。
1辣和热在物理上完全不同,但是为什么英文问食物有多辣(spicy),可以用多热(hot)?原因是进食辣味物体时,人的口(和唇)可以同时有两种感觉:辣和热;不过,辣味并不提高口腔(或唇)的温度。那么,为什么人吃辣椒时会同时感到辣和热?这一司空见惯的“常识”,其原因在1997年被揭开。
旧金山加州大学(UCSF)的David Julius教授,于1980年代在Richard Axel实验室开始用当时算比较新的方法(表达克隆,Expression Cloning)寻找五羟色胺的受体。
十几年后,他继续用这一方法,改为寻找辣椒素(capsaicin)的受体,于1997年找到了一个被辣椒素激活的蛋白质分子VR1,而且发现VR1还被加热所激活,因为辣椒素已知与痛觉通路有关,所以这一工作,同时揭开了温度感受的机理和痛觉的外周感受的部分机理。
2Trp通道家族Julius实验室于1997年找到大鼠的VR1时,发现它属于TRP通道家族。
1969年,美国印地安纳州的Purdue大学生物系教授Willam Pak等研究果蝇的视网膜电图(electroretinogram,ERG),用以研究果蝇的视觉、并寻找影响果蝇视觉的突变种。
同年,英国爱丁堡大学动物系的Cosens和Manning发现一种突变,根据ERG的变化,他们称突变果蝇为瞬间感受器电位(Transient Receptor Potential,Trp),相应突变的基因也就是Trp基因。1970年代后期兴起克隆基因,1980年代很多研究人员克隆基因。
1989年,美国加州大学伯克利分校Gerald Rubin实验室的博士后Craig Montell克隆了果蝇的Trp基因。他们发现Trp基因编码的蛋白质有多重大约19个氨基酸组成的疏水段,这种一般预计为跨细胞膜区域,所以预计Trp蛋白质是跨膜蛋白质。因为它的突变影响果蝇视网膜对光反应,所以最容易推想的功能是离子通道。但证明它是离子通道花了相当长的时间。Trp类似的基因后来发现于多种生物,包括人。
但不仅果蝇的Trp本身并不感受光,其它的Trp具体起什么作用,如何起作用,也都不清楚,直到Julius实验室1997年的工作,揭示了其直接功能,从此Trp的研究热火朝天,很多人加入Trp研究的行列,发现更多Trp家族成员,发现更多功能。
3解析Trp通道结构在公认Trp通道蛋白有多种重要作用后,其机理就为人们很想理解。这时,结构生物学就显得很重要。
结构生物学以前主要依赖X线衍射,也可用核磁共振(NMR)研究部分小分子的结构,而电子显微镜(EM)一般认为太粗,对蛋白质分子中的关键结构来说,EM的分辨率不够高。多年来,少数一些科学家努力提高EM的分辨率,他们的工作前期进展缓慢,最近有重要突破。2013年,好几篇文章报道科学家们用冷冻电镜(Cryo-EM)解析蛋白质的结构。
12月5日,UCSF的程亦凡与Julius两个实验室合作,解出了TRP通道家族V1的结构,引起很大兴趣,第一作者皆华人,通讯作者为程与Julius。如果没有结构分析,Julius可能单独获诺贝尔生理或医学奖。现在有结构分析,而且是冷冻电镜应用成功的早期例子之一,Julius与程亦凡获诺贝尔化学奖的可能很大。
4长期坚持程亦凡为武汉大学1978级物理系本科生,在武大物理系再获硕士后于1991年获中国科学院物理所获博士。他在欧洲和美国几经周折,改为用物理学方法研究生物学问题,加入结构生物学,用过X线衍射,而用冷冻电镜创造了2013年的成就。程亦凡到2006年才任助理教授,这时他的学术同龄人多半或是教授、或放弃学术生涯,一般人很难坚持这么久。国产博士,学科交叉是一优势。
我国努力提高培养研究生的能力,使研究生的质量不断提高。目前的国内博士研究生,会有一批、而不是个别,做得非常好。今后国产博士将做得更好。