在古代，食糖、蜂蜜等甜味剂都是天价的奢侈品，迫使人们去寻找能替代它们的产品。古罗马人的做法是熬葡萄糖浆，用来添加到葡萄酒或其他食品中增加甜味。起初，他们把葡萄汁放在铜锅里熬，后来也用铅锅来熬，发现用铅锅熬出来的糖浆更甜更可口。古罗马人注意到这种额外的甜味来自在熬制过程中铅锅表面形成的一层白色的物质。第一种代糖—“铅糖”(醋酸铅）因此被发现，它被广泛地用来给葡萄酒去酸、调味。
鉴于古罗马人每天喝下的葡萄酒数量惊人，由此摄入的铅也必定数量惊人。1980年在德国挖掘出一处古罗马酒窖，出土了数百粒葡萄籽，对其测定表明，含铅量高达250毫克/千克，是葡萄籽平均含铅量的500倍。有人甚至推测，古罗马的衰落，就与喝葡萄酒导致的慢性铅中毒有关。“铅糖”导致的急性中毒死亡倒是有确切的案例。1047年，天主教教皇克雷芒二世才上任不到一年就突然死亡，传言是被“铅糖”毒杀的。
1959年对克雷芒二世遗骨做的检测发现他的确死于醋酸铅中毒，至于他是被下毒还是自己吃“糖”中毒，就没法检测了。由于认识到了铅的毒性，大约在15世纪末的时候，欧洲已经开始禁止在葡萄酒里添加“铅糖”，但是屡禁不绝。一直到18世纪，尽管欧洲多数国家都严禁往葡萄酒里添加“铅糖”，但因为难以检测，这种做法仍然非常普遍。贝多芬的死亡就被怀疑是因为长期大量地饮用添加了“铅糖”的廉价葡萄酒导致的铅中毒。
1787年，德国医生哈尼曼发现了检测葡萄酒中的重金属的可靠方法，添加“铅糖”的做法才逐渐得到遏制。今天人们使用食糖替代品，除了降低成本，还有健康的考虑。不仅糖尿病患者要限制食糖的摄入，一般消费者也要尽量少吃糖，因为食品中游离糖的危害是早就被认识到的。那么，食用代糖是否存在健康风险，就更受到人们的关注。第一种现代代糖—糖精曾引起很大的风波。
1879年，在美国约翰斯·霍普金斯大学雷姆森实验室工作的化学家法尔伯格在研究煤焦油的衍生物时，偶然发现手上沾了一种非常甜（比蔗糖甜大约300倍）的物质，糖精因此被发现。法尔伯格很快申请了专利，在德国建厂生产糖精，并发了大财。1906年，美国农业部化学局[美国食品和药品管理局（FDA）的前身]主任威利推动美国国会通过《纯净食品与药品法案》，一个主要目的就是要解决当时非常严重的食品安全问题。
糖精成了学糖化学出身的威利的一个目标。他领导的研究认为糖精有害健康，应该禁止。食品厂商谢尔曼（后来成为美国副总统）跑去找当时的美国总统西奥多·罗斯福投诉，于是威利被叫去了解情况。谢尔曼说到他的工厂在甜玉米罐头中使用糖精一年能省4000美元时，威利忍不住打断：“吃这种甜玉米的人被骗了。他以为是在吃糖，实际上是在吃一种煤焦油产品，完全没有食物价值而且对健康极其有害。
”威利不知道的是，罗斯福总统的医生给他的健康建议就是用糖精代替食糖。“你告诉我糖精对健康有害？”罗斯福总统说，“莱克西医生每天都给我糖精吃。谁说糖精有害谁就是白痴。”第二天，罗斯福总统任命一个专家委员会重新调查食品添加剂的问题，委员会主席碰巧就是雷姆森。不出所料，不想当白痴的专家委员会认为糖精无害。但当时糖精在食品加工中用得并不多，主要是面向糖尿病患者。
在第二次世界大战期间，食糖实行配额供应，糖精被大量地用来取代食糖。战后，在20世纪50～60年代，随着减肥成为时尚，糖精也从一种原本在药店专供糖尿病患者的甜味剂走进了大众厨房，而各种标榜健康、低热量的加工食品也都用糖精以及在1951年新批准的甜蜜素来取代食糖，健怡可乐的广告语也从“仅供必须限制糖摄入的人饮用”悄悄地改成了“供想要限制糖摄入的人饮用”。
但是在20世纪60年代，糖精的安全性又再次遭到质疑。当时有研究发现，如果给大鼠大量地喂食糖精或甜蜜素，会导致膀胱癌。这些动物实验促使FDA在1969年禁用甜蜜素。1977年，FDA试图禁用糖精时却遭到了阻力。减肥食品业发起了保护糖精的运动，上百万人写信抗议禁用糖精。美国国会在舆论压力下加以干预，通过法案暂缓禁用糖精，改而要求在使用糖精的食品标签上加一个声明：“该产品可能有害健康。
该产品含有已在实验动物中确定能导致癌症的糖精。”随后的研究发现糖精可能被冤枉了。尿液中如果含有高浓度的糖精的确能诱发大鼠得膀胱癌，这是因为大鼠的尿液含有高浓度的磷酸钙、蛋白质和高pH，在这些条件下磷酸钙、蛋白质和糖精结合形成了微晶，损伤膀胱上皮，刺激膀胱上皮细胞过量增殖，从而形成肿瘤。而人的尿液成分与大鼠的不同，所以不存在类似的诱发膀胱癌的机制。用灵长类动物做的实验也表明糖精不会诱发它们患膀胱癌。
由于这些研究结果，国际癌症研究机构将糖精从“可能的致癌物”名单中去除。2000年，FDA认定糖精对人无害，取消了“糖精有害健康”的声明要求。如此看来，糖精已被彻底平反。但是甜蜜素就没那么幸运了。尽管用灵长类动物做的实验同样表明甜蜜素不诱发膀胱癌，FDA癌症评估委员会在1984年也认定甜蜜素不是致癌物，但是FDA至今没有解除对其的禁令。
不过，现在大部分国家（包括中国、加拿大和欧盟成员国）允许使用甜蜜素。在提倡“天然饮食”的社会背景下，糖精的平反并没有平息公众对人造代糖安全性的疑虑。其中最受抨击的是在软饮料中普遍使用的阿斯巴甜。和糖精、甜蜜素一样，阿斯巴甜也是实验人员不遵守实验室操作规范偶然发现的甜味剂。1965年，西尔公司的化学家斯莱特为了研发治疗胃溃疡的药物，在研究促胃液素时用苯丙氨酸和天冬氨酸合成了一种中间产物。
这种物质沾到了他的手指上。他为了翻一页纸，舔了舔指头，发现极甜。和糖精、甜蜜素不同的是，阿斯巴甜在体内会被代谢分解成两种氨基酸，因此它是会产生能量的，只不过阿斯巴甜极甜（甜度是蔗糖的200倍），添加量很少，所以产生的能量可以忽略。FDA在1983年批准阿斯巴甜用于碳酸饮料，1993年批准可用于其他饮料、甜食和糕点，1996年批准可用于所有食物。网上有各种传言把阿斯巴甜的危害说得非常恐怖。
实际上阿斯巴甜是被检验得最为彻底的食品添加剂之一，各种实验、调查都表明它对人体无害。从原理上看，食品中的阿斯巴甜能对身体造成危害的可能性很小。阿斯巴甜在消化道内被分解成苯丙氨酸、天冬氨酸和甲醇。其中苯丙氨酸、天冬氨酸是构成蛋白质的氨基酸，各种含蛋白质的食品里都有，而且其含量要比阿斯巴甜高得多。
至于甲醇以及由此生成的甲醛，到一定的量是有可能对人体造成危害的，但是由摄入阿斯巴甜产生的甲醇、甲醛的含量极少，还比不上水果、酒里含有的甲醇、甲醛，而且人体代谢过程中也会产生甲醇、甲醛，微量的甲醇、甲醛人体对付得了。如果不是大量地摄入阿斯巴甜，没有必要担心。FDA对阿斯巴甜的每日允许摄取量为每千克体重50毫克。
一瓶易拉罐低热量可乐大约含180毫克阿斯巴甜，对一个体重50千克的人来说，要一天喝14瓶才会达到FDA的限量。不过，由于阿斯巴甜经过消化后可降解成苯丙氨酸，而苯丙酮尿症（一种罕见的遗传病）患者不能吃苯丙氨酸，所以FDA要求含阿斯巴甜的食物必须标明“含有苯丙氨酸”。今天被批准使用的代糖都经过了比较严格的检验，在允许剂量范围内不必担心会有毒性。
但是它们不具有毒性是一回事，是否能达到它们想要达到的效果是另一回事。代糖的使用是不是真的能够起到减肥的效果？由于代糖不提供能量或只提供比食糖少得多的能量，人们想当然地认为食用代糖食品减少了能量的摄入，当然有助于减肥。但是多项流行病学调查、临床试验研究的结果却发现，食用代糖并不能帮助减肥，有的研究还发现食用代糖的人群反而比食用食糖的人群体重更容易增加。
动物实验也表明，以糖精作为甜味剂的大鼠要比以葡萄糖作为甜味剂的大鼠摄入更多的食物能量，体重更重，脂肪更多。这是怎么回事呢？为什么没有能量的代糖反而会让人增肥？实验发现，用阿斯巴甜配制的甜水会刺激人的食欲，而阿斯巴甜胶囊则不会。而且，吃阿斯巴甜要比吃葡萄糖更容易让人有饥饿感。阿斯巴甜、安赛蜜、糖精这些代糖都会刺激人们多进食，以阿斯巴甜的作用最明显，可能是因为阿斯巴甜食后没有苦味。
吃饭前先吃葡萄糖或蔗糖会让人食量减少，而预先吃代糖则不会影响食量甚至吃得更多。所以，代糖反而让人增肥的原因可能是这样的：不管吃的是代糖还是食糖，甜味都能刺激食欲。但是食糖消化产生的葡萄糖进入血液到达大脑奖赏中心后，会让人产生对饮食的满足感，食欲逐渐消退，减少摄食；而代糖不会产生满足感，不知不觉地让人吃多了。人的口味是可以改变的。食盐、脂肪没有替代品，很多人为了健康，慢慢地适应了低盐、低脂肪的饮食。
但是由于食糖有替代品，人们就以为可以用代糖取代食糖，在吃低糖、无糖饮食的同时继续享受甜味，而不用担心摄入太多糖的危害。这也许只是美好的一厢情愿。要避免糖的危害的最好办法，是适应低甜度的饮食。