最近几天,一种名叫“免疫疗法”的癌症治疗手段迅速成为互联网的热门贬义词。一切都始于罹患滑膜肉瘤的21岁大学生魏则西,他在接受一种名叫DC-CIK的免疫疗法后,于4月21日不治去世。DC-CIK极具争议,且从未被临床认可为独立的癌症疗法。自此,免疫疗法被冠以“效率极低”、“已被淘汰”之名为人唾弃。
魏则西的早逝可以归因于多种恶的共同作用;然而,舆论因此将DC-CIK与免疫疗法混为一谈、从源头剥夺公众对一种革命性癌症疗法的知情权,实则是在成全另一种恶。真正的免疫疗法,已经为许多癌症病人带来了与魏则西截然不同的结局。
事实上,以检查点抑制、树突状细胞疫苗、CAR-T细胞疗法为代表的免疫疗法已被应用于数千名侵袭性晚期肺癌、皮肤癌以及各种白血病和淋巴肿瘤患者中,其中不乏患者被“彻底治愈”:应用免疫疗法后,90%的高度侵袭性白血患者的病情得到完全缓解;另一种检查点抑制疗法对黑色素瘤的有效率可达40%~50%,而对肺癌、肝癌、肾癌的有效率为30%,膀胱癌为40%,霍奇金淋巴瘤为90%。
如果米歇尔·博耶是在2010年而非2013年被诊断为晚期侵袭性皮肤癌,她十有八九已不在人世。当时,黑色素瘤——一种最致命的恶性皮肤肿瘤,已经从博耶背上的一个黑痣扩散到肺部,虽然接受了标准治疗,但她知道自己凶多吉少。然而,从2013年5月开始,这位29岁的美国西雅图市民开始接受一系列突破性新疗法的治疗——有些是在2011年才开始用于临床。
这些治疗旨在激发博耶的免疫系统,更好地识别、攻击肿瘤,使肿瘤缩小。尽管现在博耶仍然与癌症相伴,并且需要忍受免疫促进药物对身体造成的损害,但她的内心仍然充满感激,因为自己还能活着。
59岁的卡伦·凯勒是美国新泽西州帕克里奇市的退休教师,以前从事的是特殊教育。她患的是另一种癌症——白血病,第一次尝试免疫治疗就“中了头彩”。
2015年初,医生把凯勒的免疫细胞进行基因改造后,再注回她的体内,以便更有力地对抗癌细胞。治疗过程仅有两三个小时,但却让她在接下来几天都不得不呆在重症监护室,因为她的免疫系统被过度激活。从重症监护室出来后,凯勒又在普通病房休养了数周,但是,在这次治疗一个月后,检查结果显示,凯勒体内已找不到癌细胞的踪迹了。
博耶和凯勒只是过去5年里,数以千计接受各种免疫治疗的病人中的两位,她们的经历让我们看到了用全新疗法根治癌症的希望和挑战。这种疗法不再依赖外来辐射与毒性药物来杀灭癌细胞,而是调动人体内部的潜能,让人体防御系统中的那些非常复杂且频繁互动的细胞及分子信号充分发挥作用。治疗结果到目前为止令人鼓舞。就某些癌症而言,免疫治疗正快速成为继手术、放疗和化疗之后的又一重要手段。
我们得承认,癌症免疫疗法仍处于初级阶段。虽然能增加几年预期寿命,但大部分患者仍然会死于癌症。因此,科学家仍在不断尝试各种激发和促进免疫应答的方法,包括疫苗、病毒、基因工程细胞和药物。他们也在尝试,将这些治疗方法组合起来使用,希望可以帮助更多患者和降低副作用。毫无疑问,至少在一些病例中,医生已经可以利用免疫系统来治疗癌症。
CAR-T细胞疗法必须为每个病人单独定制。制造对所有白血病和淋巴瘤患者都有用的CAR-T细胞是一个挑战,同时也非常昂贵。尽管没人能确切知道CAR-T疗法需要花多少钱,因为目前这种疗法仅用于学术领域。PCT公司的创始人罗伯特·普雷蒂,正在努力改进生产工艺,他认为这些工程化方面的难题,只要几年时间就能攻克。
CAR-T细胞疗法面临的另一个主要挑战是,如何把治疗非实体瘤的成功经验,移植到实体瘤的治疗上——即位于乳腺、前列腺、肺、皮肤及其他组织的肿瘤。实现这一点的主要障碍在于,CAR-T细胞离开血液后就很难找到实体瘤,美国基因泰克公司癌症免疫学副总裁艾拉·梅尔曼解释说,在血液中容易对非实体瘤细胞定位。
更重要的是,尽管CAR-T细胞可以清除B细胞和淋巴瘤细胞,但在实体瘤中并没有相应的可以被清除而不影响病人生存的细胞。
治疗实体瘤时,免疫疗法还会面临其他障碍。实体瘤往往会被结缔组织及其他组织形成的基质包围,这阻挡了免疫细胞进入恶性肿块的内部。另外,实体瘤的内压通常高于周边环境,这样会冲走免疫系统用来标记异常细胞的化学信号分子,更不用说其他药物了。
但实体瘤也有弱点。2011年,FDA批准了用单克隆抗体易普利姆玛治疗晚期黑色素瘤。与传统治疗手段不同,易普利姆玛的功能并非直接杀死肿瘤细胞,而是削弱癌症组织对免疫系统的抑制作用,从而使机体的免疫防御系统更好地发挥杀死癌细胞的作用。
黑色素瘤有欺骗免疫细胞的习惯。癌细胞表面常附有一系列异常蛋白,T细胞一般能识别它们并聚集到肿瘤附近,将肿瘤扼杀在萌芽状态。
但是,新生肿瘤为了防止被免疫细胞攻击,会不时释放出一些化学信号,告诉T细胞这里“一切平安”。正常情况下,免疫系统存在一种安全机制,这种机制的作用是压制莽撞的防御细胞,以免损伤健康组织。具体而言,这种安全机制由很多的检查点组成,它们释放的化学信号决定了机体是集合防御细胞发起攻击,还是停火。
通过合成一些蛋白质,癌细胞可以阻断检查点系统,进而避免遭到免疫系统的攻击。
用易普利姆玛或其他检查点抑制剂来纠正错误信号,能够唤醒免疫细胞,让它们重新瞄准癌细胞。除了黑色素瘤,易普利姆玛对肺癌的治疗功效很快也得到了证明,制药公司已经开始研发其他机理相同的药物。91岁的美国前总统卡特得了黑色素瘤,他在黑色素瘤已经扩散到大脑后,才接受了一种类似药物的治疗,却获得了意外的成功。2015年末,卡特宣称这种药物已经完全清除了他体内的肿瘤。
有着同样病症和同样治疗方案的博耶却并没能痊愈,这是个谜。一些研究人员推测,卡特的高龄可能帮助了他:老化的癌细胞有更多的突变,所以他的免疫系统只需要一个小小的“推力”,就可以释放原本就在那的T细胞。相比之下,一些患者的T细胞可能从未进入过肿瘤内部,所以无从释放。另一些患者的T细胞看似已待在了正确的位置,但可能因为需要释放的步骤过多,药物仍不起作用。
《新英格兰医学杂志》2015年的一篇文章表明,越来越多黑色素瘤病人在联合使用两种检查点抑制剂后,治疗效果比仅用一种更好。
目前,医生还无法预测,哪种检查点抑制剂或联合治疗方法,会对哪些病人更有效,所以博耶以及类似的患者必须不断尝试不同的治疗方案。在当下的临床试验中,检查点抑制剂只对略超过20%的晚期黑色素瘤患者完全见效,对略超过一半的患者有一定程度的疗效。更令人疑惑的是,检查点抑制剂对某些很少吸引T细胞的肿瘤有效,但是对另一些含大量T细胞的肿瘤却不起作用,这表明癌症还耍了其他花样。
博耶的例子还表明,有效的个体化实体瘤治疗方案需要反复试验。通过手术切除背部恶性黑痣两年后,博耶被告知肿瘤复发并扩散到了肺和胸部。由于肿块太大已经不适合切除,她同意了医生的方案,参加了2013年初开始的一项临床试验,注射高剂量白细胞介素-2。白细胞介素-2是众多可增强免疫系统抗癌能力的化学信号之一。刚开始,药物抑制了肿瘤生长,但3个月后,检查结果表明肿瘤又开始生长了。
于是,博耶选择了第二种临床试验,这次联用了刚被批准的检查点抑制剂易普利姆玛与另一种免疫信号分子白细胞介素-21,然而几个星期内,白细胞介素-21的副作用使得博耶不得不停用后者,只是继续使用易普利姆玛。2013年底,一些癌发点开始扩散,她的治疗团队不得不选择了放疗来限制肿瘤的生长。2014年春,这些肿瘤变小了,但她的头部和乳房却发现了新的肿瘤。
手术清除了博耶的乳房肿块,其他两种免疫疗法似乎暂时控制住了其余的肿瘤。2015年1月,她的大脑、乳房、腹部出现了新的癌发点,很明显她又需要其他治疗措施了。一个月后,她参加了一项新的临床试验,联合使用检查点抑制剂与一种能够减缓细胞生长的药物。截至本文发稿时,博耶的癌发点保持稳定,其中一部分似乎还有些收缩。
毫无疑问,经历这么多的治疗,博耶的身体也受到不少损耗。
她每个晚上甚至许多白天也窝在她的双人沙发里放松她的背部。她现在正进行第6轮治疗,在治疗间歇的大多数工作日早晨,她都在做结构工程师的工作。另外,她通过玩电子游戏娱乐自己——《使命召唤》是她的最爱。博耶说:“在我看来,一些治疗可能仅仅减缓了一点点肿瘤的生长”。但她不后悔已经尝试过6种不同的免疫治疗方案。
她记得她的一个医生曾说过,“当下进行的许多治疗方案并不是为了找到正确的治疗方法,而是为了让病人活得足够长,一直活到我们找到正确有效的治愈方法。”博耶正是在这样做,而且也接受了目前的生存状态。
博耶和其他一些患者已能带瘤存活相当长的时间,基因泰克公司的梅尔曼对此感到兴奋。对于病人来说,免疫疗法已经从一种可能转变成了实实在在的效果。现在,研究人员不需要再担心自己的研究能否帮到病人,他们可以全心投入,把免疫疗法做得更好。“我们要找到这种疗法的边界和限制,并且弄明白如何绕过它们,”梅尔曼说,“想想都令人激动。”
梅尔曼相信,最终,选择免疫疗法的过程会更加合理。对于实体瘤患者,很可能先会进行活检,看肿瘤内是否存在T细胞。如果肿瘤里有足够的T细胞,这个患者可能会给予一种或者几种检查点抑制剂。如果肿瘤里没有多少T细胞,医生会尝试其他方法,让免疫细胞进入瘤内,并在检查点启动之前,让免疫系统注意到肿瘤的异常生长。
研究人员还考虑,使用包括放疗和化疗在内的标准癌症疗法,来促进免疫应答。使用低剂量的化疗药物或者射线,杀死一定量的肿瘤细胞,使之释放细胞碎片,从而让免疫系统警惕起来,输送T细胞到异常生长区域。然后再添加检查点抑制剂,便能更有效地对抗已经被削弱的肿瘤,以防其卷土重来。不过,科学家才刚刚开始验证这些想法。
最后,随着越来越多的免疫疗法被FDA批准,一个非医学的问题也摆上了桌面:价格。
联合治疗提高了本已相当高昂的治疗成本。根据医疗数据公司IMS Health的调查,当前全球市场每年的抗癌药物消费总额已接近1 000亿美元。制药公司的高管们也很清楚,保险公司和公众并不愿也无法承担每位患者15万美元或以上的联合药物治疗费用。因此,他们正在想办法改进生产工艺,降低药物使用剂量或减少用药时间,并寻找其他方法来降低治疗成本。
迄今为止的治愈病例也远不完美。
癌症的治疗还是给凯勒带来了一些后遗症,她比以前更容易疲劳,如果与朋友一起吃午饭,下午就没有力气和丈夫一起去散步。“最难的事情是,我不确定自己能做到怎样的程度,”凯勒说。不过在第一次治疗并未起效时,凯勒仍能享受退休时光——打打高尔夫球,徒步走走,或在天气允许时踩踩雪;在住院期间,她得到了一条治疗犬的安慰,受此启发,她带着自己的金毛犬“CJ”,去当地高中帮助学生们缓解考试压力。
肿瘤科的医生相信,在不久的将来,免疫治疗会给更多患者带来新生的机会。