11月第3周是美国疾病预防控制中心(CDC)、世界卫生组织(WHO)和其他卫生权威机构倡导的国际抗生素耐药性宣传周。那个周末,从中国传来的爆炸性消息无疑让抗药性问题得到了新的重视——虽然这可能是组织者们并不想看到的。
11月19日,来自中国、英国和美国多所大学的研究者在期刊《柳叶刀·传染病》上宣布,他们发现了一种新形式的抗药性,面对的是最后的防线之一:多粘菌素——而且这种抗药性还在肉用动物和人类中同时存在,可能是因为该药的农业使用。这种抗药性可在细菌之间轻易地转移,而且可能已经蔓延至多个国家。这是个非常糟糕的消息。要想理解其中的缘由,我们有必要讲一点多粘菌素的故事。
这是一种古老的药物,发现于1959年;但此后的大部分时间里,这种药物只是默默无闻地待在架上,极少使用,因为它可能对肾脏造成毒性。恰恰是因为它没有被广泛使用,细菌才没能发展出足够的抗药性。所以,这种药物一直保持有效。结果,这一忽视变成了天降之财——那是在几年前,多种抗药性因子(NDM,OXA,KPC)开始在全球蔓延时。
这些因子使得细菌对一组称为碳青霉烯类的药物刀枪不入,而先前,碳青霉烯类的药物一直被认为是对细菌的最后一道防线:它们是最后一批既常用,又能对抗在医院发生的复杂感染的药物,这样的感染通常是由大肠杆菌、克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和其它类似的肠道栖息生物引起的。
一旦这些细菌对碳青霉烯类的药物具备抗药性(它们通常被称为“碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌”(CRE)),多粘菌素就是我们仅剩的选择之一,而这增加了多粘菌素的使用。关于多粘菌素还有另一件事,人们似乎还没有与其他问题联系起来:因为这是一种古老的药物,它很便宜。因为它很便宜,它被用作动物饲料的添加剂,以达到此前讨论过的那些效果:使动物更快地长肉,保护它们免遭集约化养殖的环境影响。
显然,这种药物在中国就是这样使用的——但也不仅仅是在中国而已,论文中提到:中国是全世界多粘菌素农业使用量最大的国家之一。很大程度上,在中国的推动下,到2015年底,全世界对多粘菌素的农业需求预计将会达到每年11942吨(带来2.29亿美金的相关收入),到2021年,预计将会增长至16500吨,每年涨幅约4.75%。全世界兽用多粘菌素前十大生产厂商一家在印度,一家在丹麦,另外八家都在中国。
亚洲(包括中国在内)占到了多粘菌素生产的73.1%,其中的28.7%向包括欧洲在内的其他地区出口。越南出口海外的兽用多粘菌素,在电商平台就能买到。图片来源:Alibaba.com论文的这些结果来自中国研究者的一个正在进行的项目:寻找肉用动物肠道中大肠杆菌的抗药性(这类项目的存在令人欣慰)。
据他们所说,在2013年,他们第一次在一头猪身上发现了抗多粘菌素的大肠杆菌,这头猪来自上海附近的一家集约化养殖场,在随后的几年中,他们发现了越来越多的对多粘菌素的抗药性。他们扩展了研究范围,不仅包括了来自屠宰后动物的样本,还包括了来自超市和路边菜场零售肉类的样本,以及先前从两家医院的病人身上取得的样本。这些样本是在2011年到2014年间收集的。这就是他们发现的结果。
他们发现导致多粘菌素抗药性的基因(他们将其称之为MCR-1)存在于:523份生猪肉和鸡肉样本中的78份(15%),来自屠宰场的804头猪中的116头(21%),1322份来自医院细菌感染病患的样本中的16份(1%)。最后一条尤为重要:这些具备了抗药性的细菌并不是获取了抗药DNA但还是安静地呆在肠子里不惹麻烦(像某些别的细菌那样)。相反,它们已经引起了人类感染。
最令人担忧的是:造成这种抗药性的MCR-1基因存在于质粒中。质粒是一小段DNA分子,但并不是细菌染色体的一部分。它们可以在细菌世界自由移动,从一个细菌转移到另一个细菌;在过去,它们已经使抗药性DNA在不同种类的细菌间相互传播,促使了这些抗药性在全球范围的飞速扩散。文章作者预测,这种基因也能做到全球蔓延。质粒(Plasmid)在不同细菌间传播的过程。
图片来源: Wikimedia Commons先前的那些抗药机制(比如NDM-1)的迅速传播表明,随着可传播多粘菌素抗药性的出现,肠杆菌科细菌从广泛耐药性发展至全耐药性是不可避免的,并且终将扩散至全球范围。注意,是“全耐药性”:它意味着无药可救,无法用任何已知的化合物治疗。值得一提的是,并不是每个关于超级细菌的可怕预言都会成真。
在本世纪初,对万古霉素的抗药性通过质粒从肠球菌传播到金黄色葡萄球菌时,医生们就十分担心——和多粘菌素一样,万古霉素也是一种从50年代保留下来的“救命稻草”抗生素。当时,人们已经在对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感到担忧,这是一种更为人知的具抗药性的金黄色葡萄球菌。而耐万古霉素金葡菌(VRSA)出现后,随着人们对它的了解加深,更是加剧了这种担忧。
不过,人们后来发现,VRSA并没有构成很大的威胁:在十五年间,美国只出现了14例相关感染。但是,令这种新的多粘菌素抗药性(MCR)与VRSA不同的,是农业在它的演化和传播中似乎所扮演的角色。这里有两个问题。首先,成百上千万的动物正在使用多粘菌素,使得这种抗药性传播的机会呈指数增长。
第二,像前述的中国项目这样,能够发现新抗药性基因的项目少之又少——因此,多粘菌素抗药性有可能会在不被察觉的情况下,开始从动物传播到人类身上。而且,实际上它可能已经在行动了。作者们注意到,在他们将研究发现写成论文时,欧洲分子生物学实验室收到了五份携有MCR基因的细菌数据提交——但这些数据并不来自于中国,而是马来西亚。接下来会发生什么?
不幸的是,我们只能拭目以待——我们只能希望,我们的公共卫生系统所运行的方式,能让它们在这种新抗药性来临时,及时地将其发现。与此同时,我认为“疯狂生物学家迈克”(著名生物学博主)的反应值得称赞,他对抗药性有切身实地的了解,并且他在博客中直白地表达了他的愤懑。他关于这项发现的点评如下:如果这都不能让人们对抗生素问题的农业层面严肃起来,我真不知道还有什么可以。