陈晓雪
知识分子
2015-11-09
编者按：美国名牌大学教授称之为“天才小子”（boy genius）、美国《科学家》杂志称为“基因编辑领域的迈达斯（The Midas of Methods)”、在国际科学界闪闪发光的新星、更被视为今年诺贝尔奖的热门候选人，是什么成就了这位年仅33岁的青年科学家？他所掌握的生物学领域引人瞩目的基因编辑技术将如何改变人们研究科学的方式？
张锋是麻省理工学院（MIT）与哈佛大学博德研究所的核心成员，MIT麦戈文脑研究所研究员，同时是MIT大脑与认知科学系和生物工程系的助理教授。张锋1983年出生于河北石家庄，11岁那年随父母移民美国爱荷华州首府得梅因。他本科毕业于哈佛大学化学物理专业，2009年获得哈佛大学化学与生物工程博士学位。
现年33岁的张锋与最为接近诺贝尔奖的两个领域有着密切的联系，一个是可能用于治疗自闭症、精神分裂症等神经性疾病的光遗传学技术（optogenetics），一个是拥有魔法般能力的基因编辑系统CRISPR。
光遗传学技术源自一种藻类蛋白，这种蛋白对光线非常敏感，将该蛋白插入神经元细胞之后就相当于在神经细胞当中安装了一个开关，科研人员可以通过是否给予光照刺激的方法打开或者关上这个开关，通过这种方式对细胞进行调控。光遗传学技术现在被广泛应用于对某种特定种类的神经元细胞的功能开展研究，以及对抑郁症或自闭症患者神经通路异常情况的研究等。
斯坦福大学的科学家Karl Deisseroth是张锋读博期间的导师，他和MIT教授Edward Boyden是公认的光遗传学技术主要贡献者。在Deisseroth实验室期间，虽只是一名研究生，张锋却深度参与到光遗传学技术的研究。几年之后，张锋取得了使他跻身于世界一流生物学家行列的发现：成功实现利用CRISPR-Cas9系统对哺乳动物细胞进行快速、高效、简便的基因编辑。
CRISPR（规律成簇的间隔短回文重复序列，Clustered Regurlarly Interspaced Short Palindromic Repeats）是细菌和古细菌在长期演化的过程中形成的一种适应性免疫防御系统，可用来对抗外来的病毒和DNA，由西班牙科学家Francisco Mojica最早发现其位点特征。
2013年1月，张锋实验室证实，利用CRISPR-Cas9系统可以对人和小鼠的细胞进行基因编辑，揭示出CRISPR-Cas9的巨大潜力。
诺贝尔奖生理学或医药学得主、美国遗传学家与分子生物学家Phillip Sharp评论说，“（CRISPR-Cas9）正在改变我们研究科学的方式”。近些年来，CRISPR-Cas9已经成为生物学领域最为引人瞩目的基因编辑技术，科学家用它来编辑农作物、家畜甚至是人类胚胎。
张锋在清华的报告主题是“使用CRISPR-Cas系统进行基因组编辑”。
他首先介绍了CRIPSR-Cas9发现的历史，并讲述了自己实验室近五年来的工作。
清华大学麦戈文脑科学研究所将之总结为，张锋实验室最早实现利用CRISPR-Cas9系统对哺乳动物细胞进行基因编辑，后逐步建立并完善了基因组水平的功能缺失（loss-of-function）和功能获得（gain-of-function）的筛选体系，开发出高效激发内源性基因转录的SAM系统（Synergistic Activation Mediator system）等。
最近，张锋的实验室还确认了一种新的CRISPR蛋白Cpf1可用于基因编辑。与Cas9相比，Cpf1系统在切割DNA过程中仅需要一个RNA，而且Cpf1酶比标准的SpCas9更小，更容易进入细胞和组织之中；Cpf1剪切形成的粘性末端让DNA插入更可控，同时因为剪切识别位点很远，使得剪切位置更加灵活。这一成果刊登于今年9月的Cell杂志。
CRISPR-Cpf1的使用可能将克服CRISPR-Cas9系统应用中的一些限制，并对在非分裂的细胞中实现基因编辑提供了一定潜在的帮助。
在观众问答环节，张锋就公众关心的基因编辑技术与伦理、CRISPR-Cas9专利等问题进行了解答与回应。张锋认为，从长期来看，基因编辑技术发展到了能够达到治疗一些遗传性疾病，“我觉得大多数人会认可这一点（通过基因编辑治疗遗传性疾病）”。
他举例说，“如果一对父母想要孩子，但他们都有某种突变的遗传疾病，用基因编辑技术来修复胎儿的这些突变是有可能的。”不过张锋同时表示，基因编辑技术要想达到实现精准治疗的程度，还需要很长一段时间。
而对有目的地去设计婴儿的某些特性，张锋表示完全反对：“这样的风险是很大的，因为我们对生物遗传系统的复杂程度还知之甚少，要是直接引入某些突变，你无法预测它在整个系统中出现什么样的反应”。
今年4月，中山大学副教授黄军就团队利用CRISPR-Cas9技术试图修改人类胚胎中可能导致地中海贫血症的β-珠蛋白HBB基因，曾引发国内外科学界关于基因编辑技术与伦理的激烈讨论。张锋表示，虽然他没有评审这篇论文，但读过论文之后，“我觉得它的结论有一定的合理性”。
他指出，黄军就团队的研究有三个发现：首先，基因组编辑的效率不够高，会导致胚胎出现很高的嵌合性；其次，修复效率不够高，没有100%剪切重组修正靶向基因；第三，脱靶率较高，不够精确。“论文最后的结论是，我们目前还不能够使用基因编辑去治疗遗传疾病。我觉得这个结论非常谨慎客观。”张锋说。
同时，考虑到中山大学使用的人类胚胎是三核受精卵（一个卵细胞核两个精子细胞核），即不能发育为正常胚胎的受精卵，张锋评价说，“这也是一个非常聪明的选择，这在IVF（体外受精）也是经常发生的事情”。
Gene drive最早由伦敦帝国理工学院进化遗传学家Austin Burt在2003年提出，是一个能够快速将特定性状扩散到群体中去的系统。一般来说，物种中都会存在被遗传概率比普通基因高的一些基因。利用这些特殊基因的遗传偏好，理论上可以将人为改造的基因散播到野生群体中，这些改造可以是基因的增添、破坏或修饰，也可能会降低个体生育能力，导致整个物种灭绝。
去年，以哈佛大学教授George Church为代表的一批科学家提出以CRISPR为基础的gene drive。利用CRISPR-Cas9编辑编辑技术，科学家们可以把外源基因快速引入到动物群体，并由此对人类不希望存在的物种进行控制，比如蚊虫等。去年7月，Science杂志阐述了gene drive可能会带来的环境影响以及相应的风险管理。
“Gene drive也是一个同样重要的领域，”张锋说，“我的个人看法是，我们在生态学方面运用这个技术的时候更需要仔细，因为这种基因改造的后果往往不可以逆转，尤其是在那些繁殖很快的物种，杂交后会产生很多不可预料的结果。”张锋认为，生命是有弹性的，“如果有一个物种携带基因驱动的特点，即使我们能预测它会一直复制，也可能会进化出一些新的生命机制，也有可能激活基因驱动的活动。
这些是我们很难预测的，所以需要做更多的研究才能理解。”
2014年4月15日，美国专利与商标局（the United States Patent and Trademark Office， USPTO）将使用CRISPR-Cas系统来编辑真核基因组的专利授予了博德研究所和麻省理工学院。
截止到今年11月，张锋实验室以及博德研究所关于CRISPR-Cas9的相关专利在美国已经有14个被批准，在欧洲也有4个已经被批准。据《纽约时报》报道，加州大学和博德研究所就CRISPR-Cas9技术专利应授予谁而发生争执。
2012年6月，加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna和瑞典于默奥大学Emmanuelle Charpentier领导的研究小组在Science发表文章，报告使用CRIPSR-Cas9在试管中可以切割靶向DNA，揭示了CRISPR-Cas9如何变成编辑工具。Doudna和目前任职于德国Helmholtz感染研究中心的Charpentier抗议道，他们提交专利申请的时间要比张锋早几个月。
而张锋则表示，他在2011年就开始有了把Cas蛋白簇和tracrRNA放到哺乳动物细胞中的想法，也第一个证明了CRISPR-Cas9整个概念,使CRISPR-Cas9从最初的构想在（哺乳动物）细胞里成功展现应用，这是他和博德研究所能够得到CRISPR-Cas9相关专利的原因。
“美国的专利是给第一个发明（first invent）的人，而不是给第一个申请专利（first file）的人，你要能提供第一个发明的证据，这是美国审批专利的标准。”张锋说。
今年7月，张锋在《人类基因治疗》杂志（Human Gene Therapy）发表综述文章，介绍CRISPR-Cas基因组编辑系统的前景与挑战。他指出，CRISPR-Cas系统未来很重要的一个应用是遗传性疾病的精准治疗。
以CRISPR-Cas9为基础的基因编辑技术在一系列基因治疗的应用领域都展现出极大的应用前景，如血液病、肿瘤和其他遗传疾病。围绕CRISPR-Cas9巨大的潜力，多个创业公司迅速诞生，吸引数亿美元风险投资。
Doudna最初创立Caribou Biosciences公司来继续CRIPSR-Cas9技术的研究，后成立Intellia Therapeutics，专注疾病治疗，最近更与诺华展开研发合作计划，加速发展CRISPR-Cas9技术在CAR-T细胞治疗和造血干细胞中的应用。Charpentier则参与创建了Crispr Therapeutics公司，专注于基因编辑技术CRISPR-Cas9。
张锋本人则与哈佛大学的Church教授于2013年创立Editas Medicine公司。
张锋表示，当初申请专利是希望保持技术的公开化，“CRISPR-Cas技术太基础了，我们期望把它变成一个任何人都可以利用、往前走的工具”。
他表示，现在任何一个公司要使用CRISPR-Cas9技术的话，都可以使用，“如果做基因治疗，只要Editas没有发明，他们都可以从Editas或博德研究所拿到开发其他疾病治疗的权利”。在报告会上，张锋还表示乐意为有需要的科研工作者提供相关技术支持。他和其他研究小组建立了一个在线资源支持网站，“有什么问题可以发到群组论坛里面，里面不仅有我们自己的研究小组，还有世界各地的研究小组”。
今年诺贝尔奖公布前夕，张锋被国内媒体寄予厚望，被认为有可能获诺贝尔生理学或医学奖。“我们做科学，最主要是想做一些有意思的，而且可能会对社会有影响的工作，但愿我们的工作能够帮助那些遭受疾病折磨的人”，张锋就此回应说。他表示，在做自己非常感兴的事情同时可以得到其他人的肯定，“是一种幸运”。