生殖生物学家乔纳森·蒂利向几十年来的定论发起挑战，他认为女性终其一生都能生成新的卵子。现在，批评者中也有人开始重新看待这个问题。
乔纳森·蒂利（Jonathan Tilly）喜欢拿胳膊上的汗毛来评价自己工作的重要性。他伸出前臂：“你看它竖着呢。”2012年8月中旬的一个下午，这位美国麻省总医院的生殖生物学家，正为我们解说如何从不育女性的卵巢中找到干细胞。
他希望这个实验有助于回应人们对他的质疑，而其中争议最大的就是，他认为卵巢具有无限产生卵子的潜能。很长时间以来，人们认为雌性哺乳动物在出生时，它们能产生的卵母细胞数量就已经确定了，而且这个数量只会随年龄增长而减少，于绝经时消耗殆尽。而蒂利认为，事实并非如此。
蒂利第一次挑战这一定论是在2004年，当时他发表了一篇论文，提出小鼠卵巢内有干细胞在增补卵母细胞。人们如果能适当利用这一特性，干细胞将可为不育的女性生产新卵子，甚至还能推迟或中止绝经——这是蒂利追求了25年的目标。“你看这些汗毛还竖着，”蒂利说，“每次我琢磨这个实验的时候就会这样。”
此后，他发表了一系列标题抢眼的文章，并最终在2012年的一篇报告中称，他已经从人类卵巢中分离得到了干细胞，并将它们分化成了货真价实的卵母细胞。但他的工作遭到了怀疑。一些研究人员质疑他的方法和论证。有人试图重复他的实验，但没能成功。“蒂利总是喜欢‘放卫星’，耸人听闻。”瑞典哥德堡大学的分子生物学家刘奎（Kui Liu）说，“他讲得很夸张，当时成了大新闻，几年过去，人们才意识到‘哦，这不对’。”
蒂利说，他不在意别人对他的这些评价。“最初决定开展这项研究时，我并没有觉得自己是在进行一项革命性的新研究，也没有为此感到兴奋。而现在，整个研究过程遭到这么多质疑、遇到这么多抵制，真的出乎我的意料”。可就在最近，情况出现了转机，那些反对蒂利的人态度有了奇怪的转变。
批评最激烈的人中，有两位成了蒂利的合作者：一位进了OvaScience——蒂利在马萨诸塞州剑桥市创办的公司——的科学顾问委员会，另一位则直接研究蒂利分离出来的干细胞。后者是英国爱丁堡大学的生殖生物学家伊夫林·特尔弗（Evelyn Telfer），过去曾对蒂利的研究充满怀疑，她说：“这些从体内分离出来的细胞能真正开始解决科学问题。如果我们真的对科学感兴趣……那这就是一个极好的工具。”
“没有新卵子”的说法由来已久。1951年，英国伯明翰大学的知名解剖学家索利·朱克曼（Solly Zuckerman）深入分析了当时获得的所有证据，最后得出结论，没有任何证据足以推翻19世纪70年代的结论——雌性哺乳动物出生后就会停止产生卵母细胞。
在蒂利科研生涯的前15年里，他的精力主要集中在细胞程序性死亡，也就是细胞凋亡。
让他大吃一惊的是，还从来没有人统计过，由于排卵和卵母细胞自然死亡而减少的卵子数量。因此，大约从1999年前后起，蒂利专门弄了一台显微镜来研究不同年龄小鼠的卵巢组织，统计卵泡（卵母细胞发育的细胞组织）的数量。结果他发现了一个问题：卵泡数量的退化数量，实际上是预计数量的3倍。假如小鼠按这种速率失去卵母细胞，那它们消耗卵子的速率要远远快于实际情况。
一定是有什么在补充卵母细胞，因此他下结论说：这个幕后英雄很可能是干细胞。
几乎没人愿意接受蒂利的观点。蒂利花了两年时间投稿，经历了无数次被拒和修改后，终于在2004年将数据发表在《自然》上。这篇文章从方法到结论都遭到了抨击。有评论者指出，蒂利在用小鼠卵泡的减少速率与实际的减少数量比较时，用的是不同品系的小鼠，这是“扰乱人心”。
蒂利停掉了手头绝大部分的凋亡课题，将整个实验室的研究重心转移到证明这些干细胞的存在与功能。“这就像是站在悬崖边，想着要不要跳下，”他说，“2004年那篇文章发表，对我来说就是跳下去了，因为那时已经没有回头路。”
一年之后，蒂利声称他已经鉴定出那些干细胞的来源是骨髓。他把健康小鼠的骨髓或血液移植到没有生育能力的小鼠体内后，后者可以生成类似于卵母细胞的细胞。不过由卵子干细胞得到的卵子，还没有通过终极考验，也就是受孕并形成胚胎。
至少有6组研究人员试图重现蒂利的骨髓移植实验。由特尔弗带领的小组在一篇评论文章中说，蒂利的实验没有一个能重复成功，这些结果恐怕另有蹊跷。文章还指出，蒂利喜欢夸大其辞，尤其是在媒体采访时。
譬如，2005年《波士顿环球报》就引述了蒂利的话：“它们都是你自己的细胞，你用不着任何人的批准。它们直接进入你的血液，直接进入你的卵巢，然后分化、成熟，变成卵子。”美国堪萨斯大学医学中心的生殖生物学家戴维·阿尔伯蒂尼（David Albertini）认为，这是一种粗暴的叫嚣，他说：“我们很多生殖生物学家都觉得他这完全是儿戏，会给很多女性错误的希望。”
蒂利则为自己辩护，他要求同行们重新回到实验室，把他的实验再做一遍。有些人照办了。2006年，哈佛大学的干细胞生物学家艾米·韦戈斯（Amy Wagers）与合作者将两只小鼠的循环系统缝合在一起。其中，供体小鼠的细胞内表达绿色荧光蛋白（GFP），另一只则不表达。研究人员发现，尽管那些来自血液、发着绿色荧光的细胞可以渗透进受体小鼠的卵巢，但那些细胞的表现并不像卵母细胞，而更像是血液细胞。
蒂利则做了一个相似的实验作为回应。他的实验显示，因化疗失去生育能力的小鼠能在骨髓移植后恢复生育。但是，生出的小鼠并不表达GFP，这说明新生小鼠是由受体而非供体的卵细胞发育而来。蒂利坚称，是骨髓保护了现有的卵母细胞或使卵母细胞再度形成，但批评者反驳说，一开始的化疗很可能并没有杀死受体小鼠所有的卵母细胞。
由于他的工作没有被大家重复出来，蒂利只好在这场争辩之中孤军奋战。然而，到了2009年，上海交通大学的吴际（Ji Wu）和同事发表论文称，他们从小鼠的卵巢组织（不是骨髓）中分离出了“雌性生殖干细胞”。这些细胞被移植到接受过化疗的雌鼠体内后，发育为成熟的卵母细胞，然后成为可受精的卵子，继而是最关键的——健康胚胎。
一直表示怀疑的特尔弗说，吴际的这篇论文，让她停下来开始重新思考，“这里面肯定有什么特别的东西”。此前一年，她和蒂利曾于一次科学会议期间聊过两人在这方面的分歧。吴际的文章发表后，特尔弗和蒂利共同撰写了一篇评论，清楚表达了某种和解。他俩写道：“尽管这些发现并不能证明生理情况下成年雌性能生成新的卵母细胞，但它们强有力地支持了成年小鼠卵巢中存在‘生殖干细胞’的说法。
假如在人类卵巢中能够发现同等细胞，或许可以想见，将来有一天，卵巢中的卵母细胞可以在衰竭之前依靠干细胞复苏。”
去重复吴际实验结果的人很多，其中也有蒂利。2月，蒂利发表论文称，他从人的卵巢内分离出了干细胞，即“卵原干细胞”（oogonial stem cells）。他将这类细胞注入移植到小鼠体内的人类卵巢组织，发现能够产生卵泡和成熟卵子（见Nature 483，16； 2012）。
“所以，现在已经有两个实验室，用相似的实验流程，得到了两组已证实的数据，”蒂利说，“我们认为，到此时不该再有更多争议了。”但事实并非如此。很快就有人指出，两研究组在方法上存在一个同样的问题。他们都是用抗体标记细胞表面蛋白的方式，来鉴定相应的干细胞，这种技术在细胞生物学中很常用，但他们用作靶点的蛋白（vasa）正常情况下是位于细胞内而不在细胞表面。
美国华盛顿州立大学的生殖生物学家帕特里夏·亨特（Patricia Hunt）说：“行内有很多人非常想知道，这怎么可能做得到。”
蒂利说，尽管成熟卵母细胞的表面并不表达vasa，但他研究的细胞介于胚胎前体细胞和完全成熟的卵母细胞，会在表面表达这一蛋白。当细胞成熟为卵子时，细胞表面才会无法检测出vasa。但他也补充说，“我们还没有证据证明这一点”。
刘奎则表示，吴际的论文刚发表出来时，他是相信吴际的结果的。但刘奎的实验室重复不了文中的技术。为了绕开有关vasa的细胞表面问题，刘奎采用了追踪胞内蛋白的方法。他成功提取了卵巢内表达vasa的细胞，但它们无一能够分化，也就是说，无一表现出干细胞的最主要特征。
对此，吴际表示，她的细胞分离技术不好做，欢迎研究人员去她的实验室学习。她还说，刘奎的小组“并没有使用我们分离细胞的实验流程，这怎么做比较？
”实际上，蒂利说他的实验室在重复吴际的实验流程时，同样遇到了困难。他们最终提取到了生殖干细胞，但“发现始终存在卵母细胞污染问题”。他不得不调整提取小鼠和人的卵原干细胞的实验流程，而且最终提取出来的细胞，与吴际分离出来的细胞在大小上也不同。吴际认为，她和蒂利有可能得到了同一种细胞的不同“亚型”，要搞清楚两者究竟有何关系还有“大量工作要做”。
与此同时，特尔弗开始与蒂利合作。
2011年，她去波士顿观察了蒂利的人类干细胞，感受颇深，并带了一点样品回苏格兰。此前，她的团队摸索出了一种体外培养体系，用小鼠和母牛的组织让卵子前体细胞发育为可受精的卵子。而拿到蒂利的细胞后，她将这套技术应用到了人的细胞。“第一个实验就让我大为吃惊，真是太惊奇了”。她发现，蒂利的细胞迅速长出卵母细胞样的结构。“我一整个晚上都在想，除了形成了新的卵泡是不是还有其他解释，但我完全想不出”。
特尔弗向英国人类受精与胚胎管理局提出了申请，希望能够让这些细胞受精——这类实验的开展是不能使用美国政府的科研经费的。如果得到批准，体外使人类卵子受精的技术，最终将会推广到全世界的受孕诊所。
还有一家公司也在使用这些细胞，那就是2011年4月成立的OvaScience。目前这家公司已获得了4 800万美元的风险投资，正在从几个方面开发蒂利的细胞。
它的目标之一是，通过加入新鲜细胞质和线粒体的方式复苏年迈女性的卵细胞。研究基于一种颇受争议的实验用繁殖技术，即提取一名妇女卵细胞内的细胞质注入另一名妇女的卵细胞。OvaScience公司打算采用的方法是，从母亲自身的卵原干细胞中提取线粒体，蒂利认为这样的线粒体，要比来自年迈母亲卵子的线粒体健康一些，而且在一定程度上还可规避伦理和安全问题。
OvaScience公司还计划，2013年与波士顿的两家生育诊所合作，展开临床实验。
蒂利的卵原干细胞还将作为工具，筛选有可能抑制或刺激卵细胞生成的新药。这类药物或许可以帮助解决不孕不育症，甚至延缓或中止绝经。虽然阿尔伯蒂尼担忧，这种说法可能会使人产生过高的期望，但他也像特尔弗一样，正在试着用开放的心态看待这个问题。用新模型筛选治疗不孕的药物前景打动了阿尔伯蒂尼，他加入了OvaScience公司的科学顾问委员会。“我想用自己的知识做一些能够帮助他人的事”。
公司目前发展迅猛，它的主力团队都来自Sirtris公司。Sirtris公司位于马萨诸塞州剑桥市，是一家主打抗衰老疗法的生物技术公司。实际上，OvaScience公司的创建，正是源于蒂利和Sirtris创始人戴维·辛克莱（David Sinclair）在哈佛大学医学院合作时擦出的火花。
辛克莱说，他和蒂利是“互相仰慕”，他们曾在2009年联手，探索卵细胞质量随年龄下降的原因，是否年老卵细胞缺乏足够的能量来支持受精。辛克莱的专长是抗衰老研究，和蒂利一样，他也是一个备受争议的人物：Sirtris公司的一些初步研究结果无法得到重复，成为该领域的一个争论来源。
“我和蒂利组成了一个很有意思的队伍，”辛克莱说，“因为我俩都扩展了科学的疆界，我们也都因此遭遇了抵制。”不过，尽管蒂利胆大不羁，也开始为持续不断的争论烦恼了。他用大部分时间研究卵巢内的卵原干细胞，但还是坚持认为，骨髓干细胞同样有可能产生新的卵细胞。批评他的人对此表示反对，并且，即使批评者接受卵原干细胞的存在，也依然会质疑这些细胞是否能够正常行使功能，产生新的卵子。
阿尔伯蒂尼说：“目前的数据并不支持这一观点。”蒂利则坚称，这些干细胞肯定在体内起着什么作用，虽然他也恼怒地承认，它们或许对临床没有什么意义。“假如能把这些细胞拿到体外，并让它们产生有功能的卵子，可以受精，发育成正常、健康的婴儿，你还会在乎这是不是自然的生理过程吗？