自亚当和夏娃以来，男女就在身体特征和行为反应上各不相同。女性应对社会的方式为什么异于男性？而且不少男性更关注：为何我的女朋友每个月总有几天情绪变化较大？其实，女性的行为反应会根据其生殖状态的不同而发生巨大变化，但人们却甚少了解：性激素到底对哪些神经目标起作用？近日，一项由美国斯克里普斯研究所分子与细胞神经科学系Lisa Stowers领衔的小鼠研究发现，雌性嗅觉系统部分控制了雄性吸引雌性的激素。
这篇发表在《细胞》杂志上的论文，或许可以解释女性的行为和情绪为何会飘忽不定，至少解释雌鼠对雄鼠态度的变化，您的女友像不像雌鼠，我们不便做结论，还请您注意。一个人的行为会受到两方面影响：外部环境所收集到的感觉信息，以及当时的内在生理状态。夜间活动的老鼠就会依靠嗅觉系统去侦察丰富的化学环境，形成行为活动。
目前，人们认为，部分已知的化学信号可以专门用于个体间的社会性行为信号传递（信息素），并可以警惕潜在的捕食者（种间激素）。信息素（pheromones）和种间激素（kairomones）会促使动物形成固定的行为模式，但这受到接收信号的动物的年龄、性别、支配地位和焦虑等因素的限制。人们通常认为，雄性发出的化学信号会引起另一个占支配地位的雄性的攻击性，但地位较低的雄性和幼崽却对此漠不关心。
同样，雌性的吸引力及其对雄性感官暗示的感受能力也在发情期达到顶峰。但是在发情间期，雌性却对这种感官暗示无动于衷甚至产生敌对行为。在同一种化学感受环境下，接受者的神经元反应为何会基于其内在状态产生如此不同的行为反应，个中缘由仍不得而知。Stowers带领的课题组将目光瞄准了嗅觉系统。人们知道，嗅觉回路会直接投射到性激素受体表达的边缘系统，包括杏仁核和下丘脑。
通过控制这些神经核内的细胞，可以改变某些性别特异性行为。然而，这些脑区具有分子和功能异质性，而性类固醇受体的神经元表达如何影响行为的机理研究也一直难以深入下去。相较之下，嗅觉系统却高度有序。近期，人们从复杂的分泌物中提取出刺激犁鼻器感觉神经元（VSN，构成嗅觉子系统）的配体。人们利用雄性小鼠的尿液（包括主要尿蛋白MUPs）促成偏好性行为，并通过猫唾液中的FELD4刺激形成防御（恐惧）行为。
通过隔离有生物活性的纯化配体，人们可以对引发性别特异性行为的感觉神经元进行系统鉴别。这些有序的神经元可以在此后用于激活和鉴定在边缘系统形成行为的部分神经响应。课题组在论文中提出，至少有两种基础的编码假设可以引发性别特异性行为。第一种假设——感官系统的功能是用于有效监控环境，因此人们预计，监测化学感受的神经元将会对现有配体显示出稳定的活性反应，不会受到内在状态的影响。
随后，活性循环的“下游”神经元开始负责监测内在状态，对可利用的信息进行完善，并控制恰当的行为输出。这种假设的可能性很大，复杂的任务和越来越多的证据都开始支持这种编码系统。第二种假设所基于的经验是，我们的感官“认知”随着内在状态的变化而改变。如果一个人肚子饿了，食物就会闻起来更香。尽管这种可能性之前并未得到详述，但它的确有可能通过改变感官探测器的响应特性来做到这一点。
在这种模型中，感官神经活性的升高或降低会直接影响行为改变。现在，通过对引发“状态依赖型”活动的纯化配体进行隔离，可以有效评估第二种行为控制模型。Stowers课题组识别出一种随着雌性发情期而改变的嗅觉行为。雌性在发情期对MUPs会展现出偏好，但在发情间期则会毫不关心。这种行为变化让科学家可以继续探索，感官探测是否受到内在状态的影响。
该研究团队使用钙成像技术对神经活性进行监测，并发现雌性荷尔蒙直接作用于小鼠的部分犁鼻器感觉神经元，阻止MUPs引发的性别差异性行为。他们发现，荷尔蒙孕酮是抑制响应MUPs的犁鼻器感觉神经元的关键信号。更重要的是，孕酮并不会削弱所有检测配体的犁鼻器感觉神经元。课题组发现，检测FELD4（即猫发出的潜在捕食者信号）的犁鼻器感觉神经元并没有受到孕酮的抑制，而且在整个发情期都会对配体做出响应。
他们通过生物化学实验和基因切除发现，响应MUPs的犁鼻器感觉神经元表达出独特的主要信号转导元素，这是由孕激素受体膜组分1蛋白（PGRMC1）引起的磷酸化介导的失活靶标。这些结果为第二种引发性别特异性行为的编码假说（感官调节）提供了证据。通过感官调节，雄性和雌性对于环境的感知产生了差异。反而，嗅觉是不断变化的，雌性在每个发情周期都会有规律的“无视”某些信号，并以此管理性别特异性行为。
发情周期决定雌性对MUPs的行为反应。由于人们往往是在复杂的社会环境下对雌性小鼠的行为进行分析，因此很难鉴定出在发情期和发情间期活性各异的部分神经元，也没有此类系统研究。为了探讨可以解释雌性行为在排卵周期存在巨大差异的机制，Stowers课题组利用纯化的配体控制刺激试验。科学家已经揭示了雄性散发的信息素——MUPs（主要尿蛋白）可以促进吸引行为。
在细菌中培养和纯化的MUP20重组体rMUP，可以在简单有效的实验中充分引发吸引行为，但是人们并不知道这种行为在雌性发情周期到底会发生多大程度的变化。尽管只有rMUP20被证明会引发吸引行为，课题组选择将由受试雄性自然散发的5种MUPs放在一起进行实验分析，因为在生理方面这些MUPS是作为混合体进行探测的。
为了判断发情周期是否改变雌性对rMUPs混合体的反应，课题组将雌性分为发情期和发情间期展开行为反应的研究。他们发现，雌性在发情周期的不同时间段对这些刺激物的行为反应的确存在变化。只有在发情期的雌性对rMUPs显示出偏好，而发情间期的雌性则对rMUPs配体无动于衷。
此次研究成果通过简单的气味介导实验鉴定出“在发情期的吸引行为”和“发情间期的漠不关心”，这为未来研究女性行为变化的系统机制提供了一个有效的实验平台。MUPs在发情间期无法激活犁鼻器感觉神经元。犁鼻器（VNO）是专门检测MUP信息素的嗅觉子系统。在大脑中对信息素产生响应的回路包括表达性类固醇受体的性二态核，这被认为主要导致了性别特异性行为的变化。
然而，通过改变信息素检测感官神经元的信号而产生的行为调节，这种可能性却从未被评估过。为了检验这种可能性，课题组在短时间内分离出发情期和发情间期雌性的犁鼻器感觉神经元，并通过钙成像分析它们对天然和rMUPs的反应。在充满rMUPs的环境下，在发情期的雌性犁鼻器感觉神经元中，约5%的细胞呈现钙内流，活性程度基本等同于先前研究所描述的雄性犁鼻器感觉神经元的反应水平。
但出乎意料的是，当课题组在发情间期雌性犁鼻器感觉神经元上进行同样的实验时，rMUPs仅激活了1%的神经元。这种结果显示，雌性犁鼻器感觉神经元探测rMUPs的感官能力并不是一成不变的，而是随着雌性内在状态的变化而呈现出不同的响应。探测rMUP的犁鼻器感觉神经元中，约80%随着雌性发情周期而改变其敏感程度，感官探测最敏感的时期出现在发情期，最迟钝的时期出现在发情间期。
研究发现符合在发情周期引发对rMUPs行为差异的感官神经活性能力。孕酮将雌性发情状态传递给犁鼻器。如果感官探测器的确在发情周期改变其响应特性，那么，肯定有内部信号向犁鼻器感觉神经元报告雌性的发情状态。卵巢是雌性性类固醇荷尔蒙孕酮（P4）和雌二醇（E2）的主要来源。如果没有卵巢的雌性就无法合成重要的E2或P4循环。
为了确定雌性激素循环是否改变感官神经元活性，Stowers课题组通过卵巢切除手术控制激素分泌，并通过钙成像技术分析犁鼻器感觉神经元活性对rMUPs的响应。课题组发现，卵巢已经切除的雌性犁鼻器感觉神经元积极响应rMUPs，响应程度基本等同于卵巢完好的发情期雌性。这意味着，rMUP引发的雌性犁鼻器感觉神经元的活性是受到完整的卵巢中发出的关键信号的抑制。
拥有正常循环周期的雌性，两种激素在周期内都会呈现基础水平，但E2会在发情期前瞬时激增，而P4综合体则会在发情间期增多。为了判断二者之间是谁抑制了发情间期对rMUPs的响应，课题组从卵巢移除的雌性身上迅速分理犁鼻器感觉神经元，在培养基中分别加入了基础水平和周期性激增水平的E2或P4，同时通过钙成像技术分析活性。他们发现，额外的E2或基础水平的P4并没有显著改变rMUP的信号传递。
但是，发情间期所增加的孕酮水平却足以削弱犁鼻器感觉神经元对rMUPs的响应，基本等同于卵巢完整的发情间期雌性犁鼻器感觉神经元。由于MUP感官响应有TRPC2通道的要求，因此课题组为了确保被P4抑制的rMUP响应神经元保持正常，灌注了TRPC2的通道激活剂1-油酰基-2-乙酰基-sn-丙三醇。这种方法形成了强健的钙内流，表明P4的确对响应rMUP的神经元产生抑制作用（而非损坏）。
这些实验也进一步证明，从鼻子中移出犁鼻器感觉神经元后，P4还可以在体外产生作用。因此，发情间期犁鼻器的感官抑制不太可能仅是大脑中激素检测中央核的回路反馈的结果。结果反而显示，雌性犁鼻器感觉神经元本身就是P4活动的孩子节目表。这些结果一并显示，P4直接作用于雌性犁鼻器感觉神经元，抑制它们感应rMUPs的能力。有选择性的抑制犁鼻器感觉神经元。除了雄性气味以外，犁鼻器也可以检测捕食者的气味。
如果P4抑制了警惕危险的犁鼻器感觉神经元，那么就有可能威胁到雌性在发情间期的生命安全。为了判断P4是否会在雌性发情间期抑制所有的犁鼻器感觉神经元，Stowers课题组通过钙成像技术和功能性监测反感行为，评估对猫身上散发的种间激素FELD4的感官响应。研究团队通过这两种方式发现，并没有证据证明，这种感官调节具有发情周期的变化特征。
FELD4并不会受到雌性发情状态的影响，不断地激活犁鼻器感觉神经元，并导致持续的厌恶行为。除此以外团队还发现，发情间期并没有抑制针对雄性总体尿液的犁鼻器感觉神经元整体响应，除了含有很多非典型、功能不明的犁鼻器配体的MUPs之外。因此，发情间期感官响应的损伤是由于P4针对响应rMUP的犁鼻器感觉神经元，进行得选择性调节。