25年前,新成立的美国国家人类基因组研究中心(现更名为国家人类基因组研究所,NHGRI),在我们三人的分别领导下,与美国和国际上的同行一起启动了人类基因组计划。我们接下来所做的一切成为科学界影响最为深远的重大事件之一:经过了13年的努力,完成人类基因组中所有30亿个碱基对的测序工作。即便在几年前,围绕人类基因组计划的讨论还集中在该计划为我们理解人类疾病提供了或可能会提供哪些见解。
直到现在,我们才清楚这项计划不但极大加速了生物医学研究的发展,而且开创了科学研究的新方式。作为生物研究的第一个大型项目,人类基因组计划为很多以协作组合作为基础的研究铺平了道路。仅NHGRI在2000年后就启动了超过25个这样的项目。这也给生物医学研究带来了新的挑战,例如,需要不同国家、不同学科的研究团队走到一起共享和分析海量的数据集。
今天,年轻的研究人员很容易忘记,他们正在试图解决的许多问题他们的先辈们在25年前甚至想都没有想过。同样,如今很容易被忽略的一个事实是,人类基因组计划现在仍然在为大型的科学项目贡献力量。事实上,我们认为人类基因组计划为以协作组合作为基础的科学研究取得的成功提供了六点经验。从必要性来讲,人类基因组打破了各个研究者通过个人努力解决一小部分科学问题的模式。
相对假说驱动的研究,大科学注重基础信息的发现,并且这些信息对后续的研究有帮助作用。人类基因组计划聚集了2000余名不同国家、不同领域、不同资历的研究者,小组由不同的资助机构支持。这次计划的成功源自资助机构强有力的领导、对工作重要性的共识以及研究人员愿意为了集体利益放弃个人成就。人类基因组计划改变了生物医学研究的数据分享规则。
一旦大量的基因组图谱和序列数据开始产生,整个机制快速建立新的政策来缩短数据从产出到公布的时间。这些努力促成了1996年的百慕大原则(Bermuda Principles),即项目牵头的研究组的负责人一致同意在基因组测序数据量达到一定规模后的24小时之内提交到公共数据库。自此这样的努力就一直在持续。
其基本原则在2003年劳德代尔堡协定(the Fort Lauderdale Agreement)中得到进一步扩展。1990年10月,人类基因组计划的参与者已经充分意识到,用于测序和分析人类基因组的工具和方法需要发展为未来更大规模计划的一部分。事实上,这项计划带动了许多关键的基因组学技术的发展,也给分子生物学、化学、物理学、自动化和计算科学带来无数创新,以及使应用这些工具和方法的策略变得富有创意。
人类基因组计划的发起者认识到,从绘制和测序人类基因组中得到的信息可能对社会带来深刻的影响。人类基因组计划成为历史上第一个广泛关注社会问题的研究计划,例如如何保护人的隐私和防止歧视,这就是该计划被人们所熟知的ELSI(伦理、法律和社会问题)子计划。ELSI研究经费占到NIH对人类基因组计划资助预算的5%。这是生物伦理学研究领域迄今为止最大的一笔经费。人类基因组计划过去的目标是很大胆的。
由于当时并不清楚人类基因组最终的测序和分析结果,起初有人怀疑这一计划也是可以理解的。我们认为,人类基因组计划成功的关键因素是项目领导者一直以来保持着一个开放的心态,以及定期暂停项目进行评估。计划最初的五年计划在1993年和1998年都被重新修订。项目的各个组成部分也会定期更新完善。只要在总体目标下有明确的阶段性目标, 质量指标和评估体系,大项目即使目标大胆也能蓬勃发展。
同时,也需要不断迭代计划的意愿。若要等到终极目标完全清晰再出发可能会错失时机,而很多机会需要研究人员开始研究后才会出现。这一方案已经成为一些大型项目的标准,比如脑研究计划项目和精准医学计划项目。20世纪90年代初,无论是领导计划的弗朗西斯·柯林斯和詹姆斯·沃森,还是处于工作一线的埃里克·格林,没有谁预见到人类基因组计划的主要遗产会是做科学研究的一个全新方式。
今天这一代的研究生,在他们今后的职业生涯中可能会见证和促进数千种疾病的分子机制的解析、癌症诊断和治疗的革命、微生物组学的成熟、干细胞治疗成为常规手段,以及其它激动人心的生物医学进展。人类基因组计划的故事给出了一份珍贵的备忘录,提醒我们该计划的进展引发了研究方式的根本性的改变,也提醒我们接受与庆祝这种改变。