抗体打击艾滋病有了新武器。锚定1型HIV包膜糖蛋白的广谱中和抗体被认为是预防治疗1型艾滋病毒感染的良药。8ANC195就是这样的一种抗体。对于8ANC195的结构分析揭示了包膜蛋白的一种新形态。一般被称为中和抗体(bNAbs)的蛋白质是预防艾滋病毒感染的关键所在。有些已感染了艾滋病毒的患者的免疫系统还能凭自身力量控制艾滋病毒,这是因为他们的血液中存在中和抗体。
这些中和抗体能够通过辨认存在于所有艾滋病毒品系表面的包膜刺突,并随之消灭携带包膜刺突的病毒的方式来保护健康细胞。
现在,加州理工学院的科研人员发现了一种特殊的中和抗体。这种抗体能够辨认上述标记蛋白,不管包膜蛋白在艾滋病毒进行感染时变成什么样的构造都无法逃脱这种中和抗体的“法眼”。这种中和抗体的发现为检测并消灭艾滋病患者体内的病毒翻开了新的篇章。这项研究的作者是生物学教授Pamela Bjorkman,该研究发表在《细胞》期刊上。
对于取自病人的8ANC195抗体的结构分析揭示了1型HIV病毒包膜蛋白(Env)一种以前不为人所知的形态。当8ANC195抗体攻击宿主细胞受体时,它将包膜三聚体部分关闭。艾滋病毒感染的过程始于艾滋病毒与人体免疫T细胞的“初会”。T细胞表面带有一种叫做CD4的蛋白质。而病毒表面的包膜刺突蛋白(一种三聚体蛋白)能够辨认CD4蛋白并与其结合。刺突有打开和关闭两种结构,但当它与CD4蛋白结合时,它就打开。
刺突的这种打开的构造能够让艾滋病毒与目标T细胞融合,以便病毒将自身的基因注入宿主细胞中,将其变为制造艾滋病病毒的“工厂”。
虽然中和抗体能够辨认艾滋病毒表面的包膜刺突,但大多数只能辨认处于闭合态的刺突。另外,每种中和抗体只能辨认刺突上某种特定的目标,或称抗原决定簇。由于通过某些抗原决定簇能够更有效地消灭艾滋病毒,因此,某些中和抗体消灭病毒的能力更强。
在2014年,Bjorkman教授和洛克菲勒大学的同事首次在免疫系统还能对抗病毒的艾滋病患者的体内发现了一种叫做8ANC195强效中和抗体。他们发现,这种中和抗体能够通过锚定某种新发现的抗原决定簇来消灭病毒。
在这篇论文中,研究人员研究了8ANC195的工作方式,探索了其能够被应用于艾滋病治疗的特点。
Bjorkman实验室的博士后Louise Scharf谈到:“在Pamela的实验室里,我们用X光晶体照相术和电子显微镜来在分子层面上研究中和抗体蛋白和病毒蛋白之间的交互作用。之前我们找到了这种抗体和艾滋病毒包膜刺突的结合位置,所以在这篇研究中,我们对抗体和刺突的结合体的整个三维构造进行了成像,并且详细呈现了抗体如何辨认出病毒的过程。”
他们发现,虽然许多中和抗体能够辨认包膜刺突的闭合态,但是8ANC195更胜一筹,它能够辨认包膜刺突的闭合态以及半开放态。Scharf说:“我们认为,这种抗体能够辨认刺突的两种形态是非常有利的事情。”最常见的艾滋病毒感染形式就是血液中的病毒“缠”上T细胞并将其感染。此时,“随波逐流”的病毒的棘突基本都处于闭合态,直到病毒接触到第一个受害宿主T细胞为止。
虽然大多数中和抗体能够消灭病毒本身,但是,艾滋病毒的另一个传播方式是T细胞间的感染。在这种情况下,由于抗体已与宿主细胞结合,刺突是打开的。强大的8ANC195仍然能够辨认出打开的刺突并且与其结合。
这种抗体可应用于一种叫做联合治疗的疗法。这种疗法中,医生会给病人开一套包含多种抗体的鸡尾酒疗法,这些抗体能够用不同的方式来对抗不断变异的病毒。“我们在洛克菲勒大学的合作者已经详细研究了动物模型。
他们的结果显示,如果你将这些抗体组合起来给病人服用,那么你就能显著减少感染宿主细胞的病毒数量。”Scharf说,“所以8ANC195是另一种可以应用于鸡尾酒疗法的抗体。它锚定的是一种不同的抗原决定簇,并且还能够辨认后者的不同形态。”
中和抗体疗法的想法可能马上就要变成现实。Scharf说洛克菲勒大学的合作者们正在一项临床人体实验中测试中和抗体疗法。
虽然这次临床试验没有包括8ANC195,但是在不久的将来这种抗体肯定能够成为组合疗法的一员。另外,由于Scharf等人已经完全掌握8ANC195是如何与病毒刺突结合的完整信息,他们可以开始着手通过基因工程来让它变得更高效、并让它能够辨认更多的艾滋病毒品系。“我们对8ANC195的研究除了为疗法提供支持以外,还展示了艾滋病毒包膜刺突的一种前所未有的新型态。
这让我们更好地理解了艾滋病毒是如何进入宿主T细胞,以及中和抗体又是如何阻止这一过程的。”