数月以来，利用基因编辑技术改造人类生殖细胞的科学研究和相关实验格外受人关注。人们对其可能带来的生物危害和伦理风险深表担忧，诸多科研机构和主管部门纷纷呼吁，要对如何有效规范该技术的操作和应用尽快展开讨论，并希望社会各界为公开讨论制定原则性框架。
为此，《自然·生物技术》杂志联络了来自全球的50位研究者、伦理学家和商业领袖，请他们对人类生殖细胞改造所引起的伦理问题等发表评论。最终，该杂志收到了其中26位的回复。
为使国内各界对这一前沿生物技术引发的争议和相关问题有更深入地了解和思考，《赛先生》全文翻译该讨论文章，以飨读者。限于篇幅，我们将分上下篇两次刊发。今天的上篇，谈及了总共10个问题中的前5个。
当描述如何使用CRISPR-Cas9技术改造人类生殖细胞的第一批论文发表时，我们是否处于一个新的“阿西洛马时刻”？（译者注：1975年，来自世界各国的包括分子生物学家、新闻记者、律师和政府官员等在内的140余名代表，相聚美国加利福尼亚州阿西洛马会议中心，就重组DNA进行讨论。会议要求科学家在规则确立前，停止使用重组DNA技术。
阿西洛马会议是具有里程碑意义的历史事件，讨论了重组DNA的可能生物危害，并通过自愿规制和公众讨论开创了科学伦理讨论的新时代。）
今年3月，在《科学》杂志题为《基因组工程和生殖细胞（germline）基因修饰的审慎前路》的评论文章中，18位参与撰文的科学家表示：“对CRISPR-Cas9技术操作人类基因组进行公开讨论的框架急需建立”。他们写道，CRISPR-Cas9技术具有“无可比拟的潜力来修改人类和非人类基因组”，可能治愈人类遗传疾病并“重塑生物圈”。但他们警告可能随之带来“对人类健康和福祉的未知风险”。
《自然·生物技术》杂志联络了来自全球的50位研究者、伦理学家和商业领袖，对人类生殖细胞CRISPR改造引起的伦理问题发表评论。《自然·生物技术》杂志收到了其中26位的回复；因为篇幅所限，《自然·生物技术》只刊出具有代表性、经过编辑的部分回复。
Q1 从当前基因编辑技术、体外人工受精（IVF）和生殖干细胞研究的发展速度来看，你们觉得生殖细胞基因工程在多大程度上是不可避免的？
Alta Charo：我不认为它不可避免，因为未来如果有人真想这么做的时候，可能有更容易的技术方法来选择没有危险因素的配子和胚胎。
Robin Lovell-Badge：考虑到它在很多国家并不非法，它不可避免，并将在某地进行。但很难预测是什么时间或出于什么目的。
Annelien Bredenoord：我不太喜欢用“不可避免”这个单词，因为未来，最终将会是人类决策的结果。我倾向于认为可遗传的基因修改已经近在眼前，但也许改造生殖细胞的第一次应用会在线粒体捐赠技术方面，它并不涉及基因编辑技术。最近，英国议会批准了线粒体捐赠技术，旨在防止线粒体DNA突变从母亲传递到孩子。
Katrine Bosley：从技术角度来看，我想大多数科学家认为这相对容易理解，但技术的可行性绝对不是做实验唯一考虑的因素。例如，我们每天也会考虑实验的安全性（为在实验室工作和附近的人考虑，为当地社区来考虑等等），考虑环境问题（我们如何管理化学品、放射等），当然还要考虑不同维度的伦理问题（动物研究、得到人体受试者的知情同意，临床实验设计等等）。
对所有的这些考虑，我们已经有了一个健全的体系——法律、法规、政策和普遍认为的好做法——这一体系经过多年发展起来，是我们训练科学家和日常工作的一部分。我认为人类生殖细胞工程也应该如此，特别考虑到它涉及到的社会问题和伦理问题广泛而又深远。人类生殖细胞工程并不是一个新概念，但我们至今还没有深入思考如何管理或监管它，因为直到现在它还是个相当理论性的东西。
通常情况下，技术上的某个突破迫使我们快速面对复杂的问题。但我有信心我们会经过深思熟虑后慎重使用它——在技术诞生早期就对它加以讨论，说明了科学共同体看到了它可能产生的后果，也看到了将这场对话范围扩展到基因编辑领域以外的必要性和重要性，让讨论不局限于科学家和临床医生。每个人都有参与讨论的权利，还有很多不同角度的意见需要成为讨论的一部分。
我认为，我们有责任找到正确的方法实现这一强大技术的潜力，也有责任在使用时高度符合伦理。
Anthony Perry：改造生殖细胞基因组很可能不可避免，尽管我们还不清楚它的到来会有多快。我们可以将它简化为三个问题：工具、目标和工具能否实现目标。我们也许将很快就能拥有工具。目标是伦理辩论中的一个重点，它将决定人类何时进行生殖细胞基因组改造，以及是否进行（改造）。相较于修改高外显度突变以防止某个疾病的发生，实现诸如高智商等复杂目标，在工具方面可能存在不可逾越的障碍。
Ron Cohen：不可避免。没有办法阻止它，只能尽可能地严格规范与监管。
J. Craig Venter：我认为改造生殖细胞不可避免，基本上没有有效方法可以监管或控制基因编辑技术在人类生殖系统中的使用。我们这个物种，将不惜一切代价去试图提高在我们看来好的性状，除去疾病风险或从未来后代身上移除我们认为差的性状，特别对那些有办法或机会接触到编辑技术和生殖技术的人来说。问题是何时做，而非是否会做。
Q2 改造生殖细胞的方法应用于临床，有哪些突出的技术障碍？
Luigi Naldini：使用目前的技术手段破坏特定基因相对容易，但精确编辑基因却并非如此。基因编辑依赖基因打靶，以及利用外源模版进行同源重组。目前的基因编辑方法在动物体内细胞上效率极低，且需要在待处理的目标细胞中筛选一小部分。改造生殖细胞，尤其是人类的生殖细胞，在应用中并不容易。
首先，你得处理大量的胚胎，这样才有机会生成一些编辑过的细胞（至少对我而言），这里并没有清晰的办法帮助识别和筛选那些被处理过的胚胎，这些胚胎中的内细胞团，即使不是全部，至少是大多数被成功编辑过。被处理过的胚胎中，大部分将携带一个有针对性的，也许是被破坏了的等位基因，而且，强制选择缺失的情况下，携带已编辑细胞的少量胚胎可能会是嵌合体。
另一方面，目前的胚胎筛选及移植策略将无法解决嵌合体的产生问题，而且目前还很难达到预期的效率。基因编辑结合（外源性）基因选择将需要对人类生殖细胞进行更显著的基因改造，类似目前农业常用的转基因植物，或者转基因动物模型，它是否会被接受，以及可能产生的风险，将引起更多的关注。
要对动物体内细胞进行有效改造，目前的主要困难有：能否有效传送基因打靶元件与体内耐受性，以及经过同源重组进行基因编辑的成功率，筛选成功的基因编辑，以及靶点基因上可能产生的表观遗传学改变表达等等。
李劲松：改造生殖细胞有两个主要策略，一为应用CRISPR-Cas9系统基因编辑受精卵合子，二为应用基因编辑改造生殖单倍体细胞（配子）。其中，改造生殖单倍体细胞更具前景。
前一个方法中，并非所有产生的子代都携带想要的基因型，严重的脱靶效应是个值得关注的问题；后一种方法则允许生成合子之前筛查配子，以保证配子中基因改造的存在及准确度。在生殖细胞介导的基因疗法应用于人类之前，至少还有三个需要解决的突出技术障碍。
以精原干细胞（SSCs）为例：首先，如何有效地诱导出一些人类生殖干细胞谱系；其次，是否有可能通过培养SSCs获得成熟精子；第三，是否可能实现对人类SSCs有效的遗传改造？在我看来，利用CRISPR-Cas9在生殖细胞中修正人类的遗传疾病仍有很长的一段路要走。
Jin-Soo Kim：编辑生殖细胞基因之前，首先，研究者需要改进办法以抑制错误和非同源性末端结合（NHEJ）的发生，提高生殖细胞中同源介导修复（HDR）的效率；第二，改进监测全基因组脱靶位点的方法，以减少或避免产生假阳性与假阴性的位点；第三，使用灵敏的方法评估脱靶突变发生的频率。目前的测序平台通常无法测出发生频率在0.1%以下的脱靶突变。
张锋：在技术和生物学方面都存在一些挑战。技术方面，我们不清楚目前这一代基因编辑工具有多大的特异性。这些工具是否导致基因组中其他的变化？它们是否通过其他不良方式影响细胞，比如，改变基因组的表观遗传状态，从而导致其他持续性后果产生？生物学方面，对基因组的改变将如何影响生物功能，我们仍知之甚少。除了少数已知可导致疾病的突变外，我们无法预测任何特定基因改变将对细胞或生命体造成的生物学后果。
冯国平：一个主要问题是脱靶效应；第二个问题是，单细胞阶段后基因改造可能引发潜在的镶嵌现象；第三个问题是利用同源介导修复来修正遗传缺陷效率低下。不过，这些技术障碍问题将在不久的将来得以解决。事实上，各个领域都在取得进展，例如，使用配对切口酶来降低脱靶效应，使用Cas9或切口酶来代替mRNA进行快速反应，以及抑制遗传程序来提高HDR的效率。
Edward Lanphier：高度的特异性是医学应用的根本需求，特别是对CRISPR-Cas9系统而言——在目前的基因改造方法中，CRISPR-Cas9系统的特异性最低，获得高水平的特异性和通过高效的基因运输方法来减小目标器官发生嵌合现象的可能，这两点是临床应用中改变人类生殖细胞的主要技术壁垒。
Q3 生殖细胞基因工程给个人健康带来的风险以及潜在的好处是什么？
Henry Greely：（改造生殖细胞）可以预见到的风险为脱靶效应以及基因嵌合现象。此外，（基因修饰）目标的变化也会发生意想不到的结果。同时，对配子、配子前体以及合子等进行干预的过程也可能会产生无法预料到的不良影响。我认为，这为个人带来的潜在好处更加复杂。人们只有少数情况下才会获得医疗方面的益处（如避免遗传性疾病的发生），这是通过胚胎植入前的遗传学诊断或产前诊断（如果需要）和流产无法做到的。
你的后裔不必通过胚胎植入前基因诊断以避免遗传性疾病的发生，这一优势对我来说相当微弱。患有显性疾病的纯合子患者，例如，夫妇二人患有相同的常染色体隐性疾病，或许让进行胚胎植入前基因诊断的人数增加，但是这一数量并不会很多。我们距离认识和理解“增强”基因方面还很远，在这一点上，个人能够获得的好处几乎为零。
Robin Lovell-Badge：当然，任何试图编辑人类基因的行为必须平衡风险和益处，这是临床试验最为看重的一点。小鼠实验表明，除了对目标靶基因出现了预期效应，基因编辑实验大多并未对未知基因表现出显著的脱靶作用。然而，一些细微的情况可能被忽略，而导致早期胚胎死亡的问题也将如此被忽略。小鼠并非人类，尽管基因脱靶现象很少出现，无论严重与否，如果没有经过“人体实验”就很难对它们进行预测。
其次，遗传镶嵌现象是基因编辑需要注意的问题。在一些情况下，小鼠因基因突变产生嵌合体或镶嵌体，由此产生的表型比所有细胞发生基因突变时更加严重。然而，一般来说，人们当然希望不会产生如此严重的表型。目标区域变化可能产生意想不到的后果。如果没有足够的基因知识，没有掌握它们是如何工作的，基因改造在某些情况下可能会导致一些情况的发生，比如新的蛋白质与蛋白质之间发生交互作用，而这会损害第二个蛋白质的功能。
（事实上，对于这个问题）个人可能获得的好处将取决于你所讨论的内容：是一个有先天性缺陷的孩子，还是丧失理智、希望改变孩子基因的父亲或母亲？
Jennifer Doudna，Dana Carroll，Steven Martin & Michael Botchan：我们将列出（改造生殖细胞）带来的5个风险。
首先，一些应用可能会因非同源性末端接合（NHEJ）目标诱变而产生混乱，例如，一个可能性是，人们无意中将镰状细胞病转化为β地中海贫血病；第二，尽管基因编辑的脱靶发生的可能性能够最小化，但是重要的基因仍有可能发生变异。如果一个人已经产生某个基因杂合子突变，改造生殖细胞基因可能使之携带有两个突变的等位基因。一些基因单倍剂量不足，因此单个突变的等位基因会影响这种基因表达。
男性细胞中，X染色体上基因只有一份，并且是从其母亲那里遗传过来，因此突变会带来更高的风险；第三，如果“编辑”的基因的改变并不完全，仅仅被改变了一部分（嵌合现象），在重要组织中仍然可能会出现病变细胞；第四，导致疾病的基因突变可能已经将生物体的遗传背景改变，而这将使疾病突变变为野生型基因，可能会导致不可预测的后果。
当然我们会将这视为一个次等级的问题，因为它似乎不太可能产生重要的影响；最后，我们很难预测以及评估生殖细胞基因编辑带来的长期影响，例如对日后生活的影响，以及个体的特定遗传背景产生的影响。
Ron Cohen：如果现在推测的话，尽管人们能通过历史上的其他新技术进行预测，脱靶效应以及意想不到的结果几乎一定会发生。
Anthony Perry：风险取决于目标序列，一些序列可能会产生极高的特异性，而另一些可能不会。一些序列可能产生严重的脱靶后果，而另外一些可能不会有明显的影响。另外一个问题是，目标基因变化会引发始料未及的后果；引入改进的基因组修饰，不利影响可能也会伴随而来。例如，对于杂合状态的单核苷酸多态性疾病镰状细胞病而言，你可以消除镰状细胞病，但是也会增加患疟疾的风险。
总的来说，好处包括3000多种单基因遗传性疾病性状有很多可以被消除掉。在我看来，嵌合现象在技术上风险很低，首先因为系统效率高，其次它最后导致的结果与没有嵌合其实是殊途同归的；第三，因为它可能会改变或没有改变基因组，接受治疗的人也不会比没有接受治疗时更糟糕。
Emmanuelle Charpentier：除了留有大量的伦理问题需要讨论外，CRISPR技术的安全性可能是最紧迫的问题。
最近，英国立法允许在体外人工授精（IVF）过程中使用胚胎线粒体替代技术，这意味着一个胚胎细胞可以从三个不同个体身上得到遗传物质，因此可能对后代健康产生不利影响的嵌合体概念已经不被考虑在内了。它潜在的好处是，能够帮助那些患有严重的遗传疾病儿童的基因得到修正，从而让他们过一个正常的生活。
Q4 生殖细胞基因工程会带来哪些社会风险以及潜在的益处？
Jonathan Moreno：也许对未来的人来说，（生殖细胞基因工程）对健康的好处是显而易见的。同时，它还可能节省花费在慢性疾病和残障患者身上的医疗系统开支（尽管因为每个人都会因为这样或那样的原因最终死去，这些节约可能仅仅是短期性的）。而在另一方面，群体生物学家早在40年前就建议，应针对人群中被筛选剔除的遗传性状建立基因库，因为未来也许需要将它们重新引入基因库。
虽然他们当时讨论的主要是诸如筛选患有镰刀型贫血症和Tay-Sach氏症的基因缺陷携带者可能产生的意料不到的结果，但是（在生殖细胞基因编辑技术出现后）这种想法重新引起了共鸣。未来可能出现的还有“消费者优生学”现象，即由父母的选择、而非国家命令所驱动的优生学行为，而这会产生和传统优生学类似的结果，如基于基因优化产生的社会阶层分化。在非常遥远的未来，有些国家也许会希望制造出具有超能力的个体作为士兵。
我说的是真实的情节。
Luigi Naldini：目前主要的社会风险在于，某些夸大其词、但却有广泛影响的观点认为，基因编辑技术会导致科幻小说的情节出现：人类依靠设计进行繁殖，引发一系列无法预料的结果。这些想象中的情节本身没有现实性，但仍然会引起社会对科学家的恐惧和不信任，同时使得对当前技术的应用过度谨慎。而这可能会妨碍科学家们全面开发问题更少、更富有成效的体细胞基因治疗、生物技术以及生物医学应用。
这样的风险确实客观存在，例如，世界上大部分地区已经限制或禁止了在农业中使用转基因技术。当然，当我们对基因编辑技术的总体效用仍缺乏全面理解、无法确认某些局部突变对基因的编码和调控功能的影响时，科学家应该约束（自己不去）描绘那些不切实际但却传播甚广的人类基因组编辑工程的应用（例如，去除和疾病风险相关的基因变异，或加强某些生物学功能）。
另一方面，为了帮助人们建立对科学和开放型社会自我纠错能力的信心，应该针对相关技术和应用的利弊进行公开讨论，并努力在科学团体和其他利益相关方之间形成共识。特别是科学实验或生物医学干预中，哪些是可接受的，哪些已经超越了目前可接受的（实际操作和伦理）的极限。
Alta Charo：当人们对改变人类群体的基因产生恐惧的时候，稍微做点计算可能有所帮助。正如20世纪末关于生殖细胞基因工程的争论一样，即使当时使用了这项技术，使用的人也非常少，对人类群体多样性和性状分布的影响非常小或者根本没有。
季维智：不仅仅是生殖细胞，在所有类型的人体细胞中进行基因编辑都会引发一些社会挑战。
首先，如果基因编辑费用高昂，只有富人能够承担得起，那么就意味着只有在那些最富有的国家才能接触到这些基因改良，只有最富有的人才能拥有“少生病”的孩子和“更加漂亮和聪明”的宝宝。另一个问题是，这种基因编辑技术可能会阻碍人类群体中的自然选择，对人类基因库中遗传变异的多样性造成意想不到的影响。第三，毫无疑问，这项技术将能够改善医疗条件并延长人类寿命。而如何处理这些进步对（社会）资源的消耗是一个巨大的挑战。
在我看来，（基因编辑）最大的潜在社会效益就是帮助人类社会摆脱一些造成巨大痛苦并消耗大量资源的遗传疾病。
Annelien Bredenoord：我们活在一个依赖于技术的文化中。因此生物医学技术就像任何其他技术一样，能够影响我们的社会。这些影响通常分为“软影响”和“硬影响”。
典型的“硬影响”包括在安全、经济和成本效益方面的影响；“软影响”则包括一项新技术给我们的道德行为、经验、观念、人际关系以及生活质量带来的影响。目前判断生殖系基因工程的（软性和硬性）的社会风险和效益还为时尚早。
即便如此，我仍愿意斗胆列出以下社会风险：公众压力迫使这项技术进入应用（这会降低而非提升公众的自主权）；如何为这项技术付费；使用这项技术加强基因功能的社会影响；以及不成熟的临床应用和技术误用带来的安全问题。在社会效益方面，我认为这项技术也许能治愈一些严重疾病，减轻人类病痛以及提升生活质量。
张锋：仔细评价生殖细胞基因编辑的伦理学意义很重要。我们怎么界定哪些生物学性状是可以被编辑的，又有哪些不能？
当我们认为对基因编辑技术已经理解充分的时候，可能会（利用该技术）最先治疗那些最严重的疾病（囊肿性纤维化、镰刀型贫血症等）。但是，随着我们对生殖细胞基因工程的安全性越来越放心，我们是否应该允许利用编辑去除某些突变，这些突变本身并不会引起早发性疾病，但与其他因素结合的话会增加老年痴呆症这类晚发性疾病的风险？对像糖尿病这类本身较为可控的疾病，我们又该怎么做？还有身高、外貌以及智力呢？
这些都是非常复杂的问题，我们需要整个社会和多个领域的专家参与进来，充分考虑所有可能出现的问题。
Martin Pera：风险主要包括遗传干预可能带来的无法预料的后果（某些情况下，某些等位基因变异可能具有我们预料不到的益处）。同时，在某些情况下——比如，矫正听力或者增加身高——患者群体认为这些所谓“缺陷”其实是人类遗传变异的一种完全可以接受的形式，不应该遭到遗传清洗。
Q5 改造人类生殖细胞在什么情况下可以在伦理层面被接受？
Luigi Naldini：可能而且仅可能是以下这种情况：只有当导致疾病的遗传突变被研究得非常透彻，疾病表型严重甚至致死，并缺乏有效治疗手段，那么可在其原位进行突变的修正。同时，基因编辑的目标应当是使其恢复成常见的野生型等位基因。
Henry Greely：如果能被证明确实安全，我觉得能够最符合伦理要求的情况是，一对夫妇无法通过其它任何方式获得一个健康的、并且确实在生物学意义上属于他们的宝宝。
张锋：只有在某个明确的条件下，为了预防某种严重疾病，并且无法选择健康的受精卵来进行体外受精，我才会支持生殖细胞编辑。这种情况其实相当罕见。
Emmanuelle Charpentier：《欧洲人权和人类尊严保护公约》指出：“寻求修改人类基因组的任何干预措施只能用于预防、诊断或治疗疾病。并且这种干预不能用来为其后代引入任何基因组上的修饰。”假定我们设定了非常高的安全标准，同时也没有其他任何可以选择的治疗措施，那么我相信上述表述是一种可借鉴的指南。尽管如此，我个人对于修改人类生殖细胞仍表示担忧。
Robin Lovell-Badge：只有修改生殖细胞是安全的时候，它才能在伦理上被接受。如果它是安全的，那么我，或许社会上的大部分人，可能都不会反对使用这项技术来避免遗传疾病的发生，特别是那些无法在人工受精卵植入子宫前进行遗传筛查的严重遗传疾病，比如在非常罕见的情形下，某人的基因型是致死突变的纯合体（例如，亨廷顿病）。
我甚至可以接受该技术应用于某些没那么严重，但对患者家庭影响很大，并且可以持续数代的疾病（比如，Y染色体上的基因突变导致男性生育能力降低，严重到必须通过精子细胞内注射的方式才能生孩子，而此性状不仅影响患者本人，而且影响他的所有男性后代）。在我看来，纠正这样的突变使其男性后代可育是符合伦理的。而基因优化则比较棘手。
使用这些方法建立对一些疾病的抵抗力可能也是可以接受的，谁不希望他们的孩子能够抵抗艾滋病、埃博拉等疾病呢？对于一个有较强遗传因素的疾病，其情形则不那么明确。比如载脂蛋白E基因的APOE4等位基因与阿尔兹海默病相关，携带该等位基因的杂合子发病率比携带APOE3的人高3倍，而纯合子则高15倍，而等位基因APOE2甚至对该疾病有保护作用。为什么不使用基因编辑来把APOE4变成APOE3或APOE2呢？
但是，现在并不清楚APOE4是如何诱发阿尔兹海默病风险的。而更为重要的是，为什么一种高风险的等位基因，特别是常见的高风险等位基因，会在人群中以一个相当高的频率保留下来？APOE4是否会给其携带者带来一些优势，而这些优势跟它与阿尔兹海默病之间的联系无关？另外，父母总是想方设法让孩子生活上多一些优势，我们认为这并不违反伦理。比如送孩子去一所好学校也能产生跨代效应。
但生殖细胞的遗传改变可以被传下去，而下一代并没有选择的权利（除非同样的技术能够逆转之前的遗传优化）。
Annelien Bredenoord：生殖细胞编辑技术进入临床实验和社会应用需要时间、认真的研究（同时涉及科学和伦理）和公共协商。总的来说，我认为两种情况下生殖细胞的编辑是符合伦理的：首先，需要保证安全。
在人类中进行生殖细胞编辑在伦理上受到天然的挑战，因为准确预测（在人类中实验的）风险和收益所需要的证据不足。从实验阶段进入临床应用需要谨慎的、长期的、多学科的研究和充足的证据。这也需要更多的伦理研究，特别是需要确定什么时候能达成风险和收益之间可接受的平衡。第二，反对生殖细胞编辑最突出的（非安全性的）意见是，担心改变未来人类的“基本特征”。
这可能侵犯了“儿童享受开放未来的权利”——这是哲学家乔尔·范格伯在另一背景下提出的观点。我之前说过，生殖细胞编辑技术应用于临床，不能侵犯儿童享受开放的未来的权利。为了防止儿童被预先设定某种人生计划，看起来合理的办法是只允许基因修改扩大所谓的“基本功能”。“基本功能”是指对几乎所有人生计划都有用并且很重要的能力。
换句话说，我们只允许对这样一些遗传性状进行修饰——它们对于孩子们未来所有的优质生活而言都是被需要的。虽然对于到底什么是“基本功能”可能有（而且是必要的）争议，但其中显然应该包括保持健康的能力。毕竟，健康对人生中的众多计划（而非全部）而言是一个必要条件。