短短数年，两个独立的研究项目机缘巧合碰撞在一起，将PCSK9从连名字都没有的“无聊基因”变成了人类治疗高血脂症的新希望。他汀类药物的“黄金时代”刚刚谢幕，全球制药巨头便纷纷利用先进的单克隆抗体技术，拼命在竞争惨烈的市场中挤占身位。作为生命科学家，作者通过讲述一段美妙的探索之旅，为“科学到底有什么用”给出了属于自己的回答。
王立铭（浙江大学生命科学研究院教授、研究员，国家青年千人计划和浙江省千人计划入选者）《众里寻‘他’》系列关于高血脂的故事，不仅让我们分享了一段美妙的探索旅程，还有某种特别的意义。这段现代生物医学和制药工业的传奇，生动地展示给我们，实验室里的基础研究，甚至是小众的基础研究，会在广阔得多的尺度上帮助我们理解自身的疾病，并找出战胜疾病的方法。
不过，用立普妥离去的背影为故事画上句号，让这段英雄史诗般的历史留下一个宿命般的悲剧结尾，似乎是太过颓唐了。毕竟，人类探索自身奥秘、改善自身生活的努力，从来没有停止。
2003年，就在人们以为胆固醇的调控途径通过40年的研究已经接近完成的时候，来自法国尼克尔病童医院的科学家们在《自然·遗传学》上报道，他们又发现了一类全新的人类家族性高胆固醇血症。
在之前的故事里，我们已经讲到过这种极端罕见又极端危险的遗传病，讲到过著名的病患约翰·戴斯普塔，讲到过小约翰的皮肤细胞，如何帮助我们认识到这种罕见病的病因是位于细胞表面的低密度脂蛋白受体发生突变，从而失去了检测血液中低密度脂蛋白（也就是常说的“坏”胆固醇）的能力，导致肝脏永不停息的大量制造胆固醇、血液中胆固醇含量异常升高。
除了低密度脂蛋白受体突变之外，人类遗传学家还发现了另一类基因突变也能够导致家族性高胆固醇血症：这类突变位于一个名为载脂蛋白B（ApoB，apolipoprotein B）的基因序列中。载脂蛋白B最重要的功能，就是组装和运输低密度脂蛋白。因此，两个在遗传上毫不相关的基因——低密度脂蛋白受体和载脂蛋白B其实在功能上有着紧密的关联，都对肝细胞检测胆固醇水平至关重要。
因此理所当然，如果两者之一出现功能缺失，误以为血液中胆固醇水平降低到了危险程度的肝细胞，就会加班加点合成更多的胆固醇，疾病由此产生。
在20世纪最后几十年，遍布全球的内分泌科和心脏科医生接诊和治疗了成百上千的家族性高胆固醇血症的患者。按图索骥的分析发现，这些患者无一例外的在这两个基因序列中存在遗传突变。但是这一次，事情起了变化。
尼克尔病童医院的凯瑟琳·布瓦罗和她的同事们发现，在一个他们后来命名为“HC2”的法国家庭里，连续三代都有人出现了典型的高胆固醇血症的症状：一个患病的爷爷，把疾病遗传给了自己的两个儿子和三个女儿，还有一个孙子。从遗传分布上，与其他的人类家族性高胆固醇血症完全吻合。然而，布瓦罗随后很快发现，这个大家庭里面并未出现低密度脂蛋白受体或者载脂蛋白B基因的任何遗传缺陷。
利用这个家族，布瓦罗进行了家系分析，并成功将患病基因锁定在人类一号染色体。很明显，这个家族中潜伏着一类全新的疾病。找到他们患病背后的遗传因素，也许能帮助我们进一步理解，甚至治疗它。于是，布瓦罗和她的同事们花了4年时间，利用一种叫做“家系分析”的技术寻找HC2家族疾病的真凶。
在布瓦罗发现PCSK9基因的时候，霍布斯和科恩刚刚结束他们的样本收集工作，也已经作出了一些有趣的科学发现。
不过HC2家族的严重症状让他们马上意识到，PCSK9也许正是他们一直没有找到的，能够引导他们走向最重要突破的线索。很快，霍布斯和科恩把他们档案袋里所有低密度脂蛋白显著低于常人的“异常健康”样本重新翻了出来。如果PCSK9的功能增强是HC2家族的梦魇，那么霍布斯和科恩预测，这些超级健康人也许会呈现PCSK9的缺陷。
接下来的故事就显得顺理成章、水到渠成了。霍布斯和科恩发现，低密度脂蛋白显著低于常人的大约100多个人里面，有相当比例（约三成）的PCSK9基因出现了功能缺陷，而这些突变在正常的黑人群体中发生的频率不过2%，白人中更是凤毛麟角。这个数据与布瓦罗的发现相辅相成，并且直接提示了PCSK9可能的临床意义：如果通过药物抑制这个蛋白的活性，也许可以有效的降低低密度脂蛋白的水平，从而降低心脏病的发病。
在短短数年时间内，大西洋两岸的两个独立的研究项目机缘巧合碰撞在一起，将PCSK9从连名字都没有的“无聊基因”变成了治疗高血脂症的新希望。制药公司的目标很明确，在他汀类纷纷失去专利保护、降脂药市场一片混战的情形下，他们需要更新、更好、更有说服力的新药来重新抢占市场制高点。制药公司的手段也很简单，找出一个办法来抑制PCSK9的活性。
单克隆抗体的美好前景，制药巨头们不约而同地选择了另外一条道路：利用单克隆抗体技术，抑制PCSK9的活性。
单克隆抗体药物至少有两个小分子药物难以比拟的优势：在技术上，由于单克隆抗体蛋白分子本身来源于人体，而且具备极高的特异性，其被人体接受利用和避免副作用的能力要远远强于小分子化合物；而在商业上，尽管单克隆抗体药物也存在专利失效的影响，但是由于生产单克隆抗体对一家公司乃至整个国家的生物技术能力有极高的要求，因此客观上阻止了仿制药厂家利用低成本优势抢占市场。
从HMG辅酶A还原酶被发现到第一个他汀类药物美降脂上市，科学家和产业界的接力跑进行了足有30多年。而美降脂本身，仅仅通过临床试验上市就耗费了9年的漫长时光。看到这个，不知道我们该庆幸PCSK9惊人的好运气和单克隆抗体药物的美好前景，还是该再一次为刚刚离去的小分子化合物“黄金时代”，送上我们深切的致敬和感激，还有同情。