40岁以后为人父,会让你的孩子更容易患精神疾病吗？撰文 保罗·雷伯恩（Paul Raeburn）翻译 曹婧谦 审校 毛利华。我的妻子伊丽莎白（Elizabeth）怀孕时，要定期接受超声波检查。仪器显示的图像总让我惊讶不已：宝宝的耳朵、微小的嘴唇、眼睛的角膜、振动的心脏瓣膜……一切都如同达·芬奇画作中的肌腱一样清晰可辨！在孩子出生前的几个月，我们就争论他长得会像谁。
最令我们感到欣慰的是，宝宝的一切似乎都很正常。伊丽莎白已经40岁，我们都很清楚，高龄产妇的孩子可能会出现健康问题。譬如，我们曾经担心孩子会患唐氏综合征（Down syndrome），这种先天性疾病在高龄产妇的婴儿中很常见。伊丽莎白做了一些检查，排除了孩子患有唐氏综合征及其他遗传疾病的可能。虽然这并不能保证宝宝一定会很健康，但检查结果也算让我们安心。
伊丽莎白是在一个深夜接受的剖腹产手术，生下了我们的孩子亨利（Henry）。第二天，我们还未从疲惫中缓解过来，就在医院的电视上看到一则报道：新生儿父亲的年龄越大，孩子患自闭症的几率也越高。此前，我们担心的只是伊丽莎白的年龄，可从未意识到我的年龄也是影响孩子健康的重要因素。回家后，我查阅了相关研究。在以色列，所有年轻男子和绝大多数女性都要向征兵机构报告身体、智力及精神状况，以待筛查。
研究人员分析发现，如果新生儿的父亲年龄在40岁以上，这些孩子患自闭症的几率会比父亲年龄低于30岁的新生儿高6倍；如果某位男性50岁以后才当上爸爸（比如我），他的孩子患自闭症的几率就会上升9倍！研究人员称，男性成为父亲时的年龄越大，他的孩子就会承担更多风险：兔唇、脑积水、侏儒症、流产，甚至“智力下降”。我最担心的是，高龄父亲的孩子患精神分裂症的风险也会升高，尤其是在有精神疾病患病史的家族中。
新生儿父亲的年龄越大，这种风险会越高：40岁时当父亲，孩子患精神分裂症的风险是2%，而小于30岁，孩子患病的风险仅为1%。也就是说，如果男性40岁才当父亲，孩子患精神分裂症的几率，和40岁产妇的孩子患唐氏综合征的几率是一样的。在两年之内，我们都无法知晓亨利是否会患自闭症。而精神分裂症通常要在20多岁才会表现出明显症状，因此我们还要等上二十几年才能知道亨利是否会受到我的影响。
高龄问题来自美国国家卫生统计局的数据表明，2004年，父亲年龄为40~49岁的新生儿数量为120 702个，几乎是1980年的3倍。当然，这一增长主要源于人口总数的增长，但仅从总人口的增长来看，并不足以解释为何会出现越来越多的高龄父亲。排除总人口增长的影响，我发现自1980年以来，40岁以上的高龄父亲增加了40%，而与此同时，30岁之前就有了孩子的男性则减少了21%。
一个世纪前，在德国斯图加特，一名具有超常洞察力而且非常勤奋的医生威廉·温伯格（Wilhelm Weinberg）通过仔细观察和分析，首次提出了父亲年龄过大可能影响后代健康的观点。温伯格是一位特立独行的人，他一生中的大部分时间都在为贫苦民众治病。在40年的职业生涯中，温伯格曾为贫困民众接生了3 500个婴儿。尽管没有同事、学生以及研究基金的帮助，他还是发表了160余篇科学论文。
由于他的论文是用德语写的，最初并未引起太多关注，因为大部分遗传学家都是说英语的。很多年以后，人们才意识到温伯格的论文具有里程碑式的意义。1912年，温伯格在一项研究中注意到，一个家庭中年龄最小的孩子患“软骨发育不全”（achondroplasia, 一种矮小缺陷）的几率，要比最大的孩子高得多。
当时，温伯格不知道为什么会这样，他怀疑这也许与父母的年龄有关——当最小的孩子出生时，父母的年龄比生育第一胎时大得多。几十年后，温伯格的推测得到证实，尽管他只对了一半：孩子患矮小缺陷（侏儒症）的风险确实会随父亲年龄的增长而升高，但与母亲的年龄没有关系。
此后，科学家发现，约20种遗传疾病都与男性初为人父时的年龄有关：比如早衰症（progeria）、马方综合征（Marfan syndrome，四肢比例失调）以及危及生命的心脏疾病。最近一项研究表明，父亲的年龄可能还与后代患前列腺癌及其他癌症相关。2008年9月，研究人员还发现，高龄父亲的后代患有双相情感障碍（bipolar disorder）的几率也很高。
卵子还是精子多洛雷丝·马拉斯皮纳（Dolores Malaspina）是美国纽约大学兰刚医学中心（New York University Langone Medical Center）的神经病学教授。当她还在读大学时，比她小两岁的妹妹艾琳（Eileen）的行为变得越来越怪异。
据马拉斯皮纳回忆，最初家人认为，她可能处于青春叛逆期，但后来，她的行为越来越让人难以理解，无法再用青春期问题解释了——很快，艾琳就被确诊为精神分裂症。那是在20世纪70年代早期，当时许多精神病学专家都认为，艾琳患精神分裂症是因为母亲太强势，惯于支配，经常拒绝并忽略孩子的请求。更严重的是，艾琳的医生认为她无法治愈——母亲造成的伤害是难以恢复的。艾琳的病情仍在恶化。
这时，马拉斯皮纳已获得动物学硕士学位，应聘于一家制药公司。在这家公司，她转而研究能改变大脑化学反应的物质。不久后，她开始将自己的工作与妹妹的病情联系在一起。马拉斯皮纳说：“我一直在研究可能与精神病相关的分子，我妹妹患了非常严重的精神疾病。”其他研究人员也开始探究精神分裂症的生物学基础——相关研究最终将推翻“母亲致精神分裂症”假说。
后来，马拉斯皮纳辞去工作，前往医学院深造，成为了一名精神病学家，专心研究精神分裂症。虽然精神分裂症被重新定性为生理疾病，但大多数研究人员还是倾向于从患者母亲那里寻找原因：女性的卵子会随着她们年龄的增长而逐渐老化，因而我们似乎可以很合理地推断，卵子的老化会提高后代出现健康问题的几率，而男性的精子却永远都是新生的，充满活力。然而，不论是精子还是卵子，都无法完全反映生物体的遗传机制。
新的精子在不断生成，因而基因复制也在不断进行。遗传学家认为，正是这种连续的基因复制过程，提高了遗传出错的概率，导致了侏儒症、马方综合征及其他遗传疾病。马拉斯皮纳决定，通过研究来证实，精子中的基因差错到底会不会使后代患上精神分裂症。当时，这是一种 “非主流”研究思路：大家都认为，母亲才是后代患有大部分遗传缺陷的根源，根本没人会考虑父亲的因素。但马拉斯皮纳等人却已经开始从另外的角度来思考这个问题了。
精神分裂症与自闭症当马拉斯皮纳在美国哥伦比亚大学实习期间，她获得了一个独特的研究机会。上世纪六七十年代，对于在以色列耶路撒冷及周边地区出生的孩子，当地政府都记录了详细的家庭信息，其中就包括父母的年龄。根据以色列一项军事草案的要求，这些孩子在成年后也都接受了一系列健康测试。由于这些记录覆盖了所有人口，所以也就排除了取样出现偏差的可能——比如有些研究只针对大学毕业生或某些病人等。
根据以色列人的数据，马拉斯皮纳首先研究了高龄父亲的后代患精神分裂症的几率，此后又研究了这部分人患自闭症的几率。她以90 000多名以色列人为研究对象，分析了他们出生时的家庭状况，并在他们接受兵役体检时的健康记录中，查看哪些人患有精神分裂症。2001年，马拉斯皮纳和同事发表文章称，正如她推测的那样，父亲在孩子出生时的年龄与孩子患精神分裂症的几率有着紧密的联系。
这项研究首次大规模地将精神分裂症偶发病例与父亲年龄联系在一起。但在当时，很多人都不认同马拉斯皮纳的看法。“我们确信父亲的年龄会影响后代健康，但其他人却并不这么认为。所有人都在想，那么大年纪才有孩子，这个人自身可能就有问题”。也就是说，高龄父亲体内可能带有精神分裂症的致病因素，虽然这些因素不足以让他们表现出精神分裂症症状，却会让他们花更长的时间才能成家生子。
其他研究小组试图针对不同的人群来重复这项研究。在所有这类研究中，研究人员都在仔细分析，除了年龄外，高龄父亲是否还携带其他因素，可能提升后代患精神分裂症的几率。然而，越想绕过年龄问题，父亲年龄与患病风险之间的联系反而越明显。
美国国家精神健康协会（该协会资助了马拉斯皮纳的部分研究）精神分裂研究项目的负责人罗伯特·K·海因森（Robert K. Heinssen）说：“我们的结果至少重复了七次，研究样本来自于斯堪的纳维亚半岛、美国及日本。因此，这一结果决不仅仅适用于以色列人或有犹太血统的人群。”以色列的征兵体检也筛查出了患有自闭症的年轻人。马拉斯皮纳认为，从这些年轻人入手，可以研究自闭症是否也与父亲年龄有关。
马拉斯皮纳的合作者、美国西奈山医学院及英国伦敦大学国王学院精神研究院的神经心理学家亚伯拉罕·赖兴贝格（Abraham Reichenberg）称：“自闭症和精神分裂症具有相似性——两类疾病的患者都有非常严重的社交缺陷，因此我们有理由认为，这两类疾病有相似的致病因素。
”2006年，马拉斯皮纳、赖兴贝格及同事发表的报告表明，40岁及以上的高龄父亲生育的子女，患自闭症及相关疾病的几率几乎是适龄父亲（小于30岁）的孩子的6倍。适龄父亲的后代患自闭症及其相关疾病的比例为万分之六，而高龄父亲的后代则为万分之三十二（单从数字来看风险大致为5倍，但统计的结果则显示为6倍左右）。如果孩子出生时，父亲的年龄超过50岁，那么这一比例会上升到万分之五十二。
上述内容就是我儿子亨利出生后的第一天内，我所了解到的信息。赖兴贝格认为，尽管这些研究不能完全排除高龄母亲的影响，但“我们确信，不管母亲年龄怎样，父亲年龄所带来的风险是肯定存在的”。在完成这些研究的同时，马拉斯皮纳还联系上了美国哥伦比亚精神病学及神经学家杰伊·金格里希（Jay Gingrich）。金格里希的实验均以小鼠为研究对象。马拉斯皮纳想知道的是，在“高龄鼠爸爸”的后代中，是否也存在类似现象。
虽然金格里希无法询问小鼠是否产生幻觉或听到什么声音，但他能让小鼠接受一些特殊测试。在一项测试中，金格里希会观察当小鼠突然受到一声巨响的惊吓时，它们会如何反应。与人类的反应相似——听到巨大声响时，小鼠会吓得跳起来。人与老鼠的相似之处还不止这些：如果在听到巨响之前，正在听柔和的声音，那么人和小鼠的反应都不会那么强烈。
这种现象叫做前脉冲抑制（prepulse inhibition）——柔和的冲击抑制了人们对更大冲击的反应。金格里希说：“在很多神经性精神障碍患者中，都观察不到这类正常反应，例如精神分裂症、自闭症、强迫症等疾病的患者。”研究结果显示，高龄鼠爸爸的后代确实有不正常的反应。金格里希认为，实验结果好得令人吃惊。
他和博士后研究员玛丽亚·米莱基奇（Maria Milekic）一起搜集了100个适龄鼠爸爸和100个高龄鼠爸爸的数据之后，才确定这个结果是正确的。遗传机制并不是每个人都认同马尔斯皮纳的研究结果，美国国家精神健康中心的精神病专家丹尼尔·R·温博格（Daniel R. Weinberger）就是其中一位。
他虽然接受研究的结果——高龄父亲的后代更容易患精神分裂症，但他并不认为父亲的高龄是引发精神分裂症最重要的原因之一。在他看来，研究人员并不清楚究竟是哪些基因的共同作用导致了精神分裂症，“他们的研究只观察到了表面现象，同很多类似研究一样，他们并没有接触到内在机制”。温博格希望确切地知道，这一现象是如何出现的，否则就不能确定这种现象有什么意义。马尔斯皮纳也曾考虑过内在机制。
男性变老时，他们的精子究竟发生了怎样的变化，致使后代患精神疾病的几率升高？她首先想到的就是基因突变——遗传密码出现混乱。也有另一种可能。我们熟知的遗传密码存在于DNA序列内，但是还有一种“遗传密码”独立于DNA之外。为了区别普通遗传密码，我们将第二种遗传密码称为表观遗传（epigenetic）信息，它类似于“打印”在基因表面的条形码。这种“条形码”包含的信息能激活或者抑制基因，但偶尔也会出故障。
如果它错误地激活或抑制基因，就像改变正常基因表达一样，会影响人体健康，导致疾病。马尔斯皮纳还没有证实这一点，但她估计随着男性年龄的增长，负责将遗传密码“打印”在基因上的生理机制也逐渐出现了问题。“打印错误”可能会提高精神分裂症、自闭症及其他与父亲年龄有关的疾病的患病率。我们不可能打开精神分裂症患者的大脑，查看他们的基因上是否存在“打印错误”，但我们可以在金格里希的小鼠身上完成这项实验。
金格里希正在检查小鼠脑组织上的“印记”，他确信能够找到其中的错误，从而帮助我们了解，是什么机制增加了高龄父亲的后代患精神分裂症的几率——这也是温伯格关心的问题。这项研究将让人们更深入地了解精神分裂症和自闭症。美国国家精神健康中心主任、精神病学家托马斯·R·因塞尔（Thomas R. Insel）说：“我们会继续进行并资助这项工作，因为我们太想了解其中的遗传机制了。这是一项非常有趣的研究。
”只要坚持不懈（当然也需要点运气），我们可能在这项研究中，找到治疗甚至治愈精神分裂症和自闭症的更好方法。一些研究人员担心，高龄父亲可能会给后代的健康带来很多危害，现在发现的问题只是冰山一角。美国芝加哥大学神经病学家艾略特·S·格申（Elliot S. Gershon）说：“如果某种常见疾病的确与高龄父亲有关，我们认为，可能还有更多的类似疾病尚未发现。”格申的预言已经得到证实。
2008年9月，赖兴贝格与瑞典的研究人员共同进行了一项研究，结果发现，高龄父亲的后代患“双相情感障碍”的几率也很高，并会随着父亲年龄的增长而升高。美国范德比尔特大学的著名精神分裂症专家及精神病学家赫伯特·梅尔策（Herbert Meltzer）认为，准备做父母的人，也许应该重新考虑生孩子的时机了。他相信，人们最终也会像关注高龄母亲可能影响后代健康一样，关注高龄父亲。
“这将成为一个越来越严重的社会问题，精神分裂症是个可怕的疾病，任何能减少该病发生几率的方法都值得尝试”。梅尔策认为，女性在选择配偶时，出于对将来孩子的健康着想，也应该把男性的年龄考虑在内。而对于男性，或许应该在年轻时，就考虑把精子储存起来。因为尽管我们越来越了解精神分裂症和自闭症，但治疗方法毕竟有限，要想治愈就更难了。亨利已经出生了——问题是，如果我早就知道这些风险，是否还会决定生下亨利？
马尔斯皮纳说，尽管高龄父亲的后代患病几率较高，然而绝对风险其实很小，“对于所有父亲的孩子都是这样”。可我的回答还是：我不知道是否会决定生下亨利。