西方标准的抗疟疾药物无法深入交通不便、政局动荡的非洲腹地，给予疟疾病人及时的治疗。无计可施的医生们，只得开始用一种“先人体，后动物”的方法，研究非洲的传统草药，希望帮助非洲人民就地取材，快速找到新型抗疟疾药物，但这其中，牵扯着不少科学与伦理的争议。
因疟疾住院的孩童：全球每年约有2亿人患上疟疾，其中绝大多数病人身处非洲。目前，非洲的标准化疟疾疗法成本很高。
一位身材高大、气质高贵的富拉尼族（Fulani）女子走进部落医师的小屋。她来自马里（Mali）南部一个流动的牧牛部落，和部落里的其他妇女一样，身着一件长长的宽松蓝色连衣裙，嘴唇涂着靛蓝和红褐色染料，耳垂上带着明晃晃的黄金月牙吊坠。然而一进屋门，女子顿时失去了淡定的姿态。她刚刚生下小孩，身体十分虚弱，额头发烫，手掌因为贫血而异常苍白。她已精疲力竭，还没陈述完自己的病情就昏睡了过去。
“Soumaya，”部落医生用方言说道，意思是——疟疾。
带着部落医师的诊断结果，女子找到了两位医生——瑞士洛桑大学的伯特兰·格拉茨（Bertrand Graz）和牛津大学的默林·威尔科克斯（Merlin Willcox）。他们马上开始了自己的工作：富拉尼族女子签署了一份知情同意书，告知了她的病史，并允许科研人员采集她的血样，用于寄生虫计数等分析研究。
她将参与一项非常重要的研究：测试用一种淡黄色罂粟叶制成的汤药治愈疟疾的概率。3天后，医生对她进行了随访，她恢复的情况非常好。
美国食品及药品管理局（FDA）批准上市的很多药物都来源于自然界，然而，对于传统草药的临床试验却落后于主流药学研究。
一般来说，天然药物的发现需要经历几个步骤：首先从植物、真菌、细菌中分离出纯净的化合物，然后在实验室筛选并优化，得到潜在的先导化合物（lead compound，人工挑选出的具有某种药物活性的新化合物，其结构和药效具有优化的潜力），再开展动物实验，评价药物安全性——以上工作完成之后，才能进入临床试验阶段，测试化合物在人体内的效果。然而，体外与动物实验验证有效的药物，有95%都无法通过临床试验。
已经有太多的天然药物研发项目以失败告终，这使得大多数医药公司已放弃了天然药物。与之平行的另一种方法是：筛选、测试大量的人工合成的化合物，然而，这条道路也并不好走。
面对这样的困境，格拉茨和威尔科克斯打算反其道而行之，尝试一条颠覆固有模式的天然药物研发之路：先开展临床试验，再提取草药中的活性成分。
具体来说就是，当病人服用了各种草药后，研究人员会仔细观察草药的疗效，然后筛选出疗效最好的草药，开展临床试验，最后鉴定出这种草药中的活性成分，并以此为起点，进行新一轮的药物研发工作。印度科学家曾从古老的阿育吠陀医学（Ayurvedic medicine）中寻找新药，受此启发，两位科学家提出了“反向药理学”（reverse pharmacology）的研究方法。
这种方法的可贵之处在于，即便最后无法成功找到天然药物，研究人员也可以向传统医师和他们所在社区的居民提出建议，告诉他们哪些草药有疗效，哪些没有作用。这种方法成本不高，很适合发展中国家，因为在研究初期，“反向药理学”所需要的，仅仅是笔和纸而已。马里的罂粟研究为这一模式树立了一个具有潜力的典范，并在全球范围内，吸引了一些令人意想不到的医疗从业者的注意，使他们开始重新关注草药的作用。
如今，许多备受瞩目的药物——如阿司匹林（aspirin）、可待因（codeine），都是民族植物学（ethnobotany，以人用植物为研究对象的学科）的研究成果。然而，正如我们所知，这样成功的案例已经越来越少。问题就在于，现在并没有一种策略，能让医药公司在投资数百万美元之前，对一种药用植物的潜力进行明确的评估。从研究方法来看，民族植物学偏向于“描述”，而非“分析”。
人类学家可以到亚马孙河，与巫师待在一起，记录他们用过哪些草药以及用药的方法，然而，科学家却很少留在实地，评估这些草药的疗效。
就算能采集到每一种植物，并对其进行测试，也不能完全解决问题。从植物中分离出的天然药物，在培养皿中和大鼠身上，可以既安全又有效，但在人体中就未必了，反之亦然。植物中，一些化合物的作用机制还是完全未知的，而目前的测试方法很可能发现不了这些机制。
上世纪90年代，默克公司联合哥斯达黎加国家生物多样性研究所（Costa Rica’s National Biodiversity Institute），开展了一项规模浩大的生物资源勘探工作。两家机构的科学家在哥斯达黎加的国家公园里，观察、采集了他们能找到的每一种生物（从棕榈到象鼻虫），对它们的潜在药用价值进行了评估。但直到6年前，这一项目仍未取得任何突破性成果，只得半途而废。
事实上，大型制药公司的科学家更倾向于研究自己合成的化合物，而对这些公司的律师来说，申请合成药物的专利无疑也更加容易。如今，制药公司正在通过一种名叫高通量筛选（high-throughput screening）自动化的过程，评估数百万种化合物的潜在生物活性。
当然，找到一种有生物活性的化合物，只是万里长征的第一步。在美国，一种药物从发现到正式获批上市，平均需要12年、耗资8亿美元。
赛诺菲－安万特公司（Sanofi-Aventis）的减肥药利莫那班（Acomplia），辉瑞（Pfizer）公司的降胆固醇药托彻普（Torcetrapib），都是声名在外的失败案例，都在临近上市的最后一关、耗资不菲的临床试验阶段宣告失败。这说明，此种药物研发模式即便在发达国家也不容易成功。
用这种方法研制出来的药物往往价格不低，如果它们治疗的疾病在发展中国家并不受重视，那么就会产生更严重的影响：在发展中国家，大部分人都买不起进口药。
在某些发展中国家，疟疾的治疗情况尤其令人头疼：人们既无有效的新药可用，现有药物又因高昂的价格令人望而生畏。处于热带地区的国家每年约有2亿人口会感染这种由蚊子传播的寄生虫，其中50万人会因此丧命。疟疾几乎对于科学家研发出的所有药物都进化出了耐药性。
世界上85%的疟疾病人都在非洲，现行的标准治疗方法是以青蒿素为基础的联合用药（artemisinin-combination therapy，ACT），相关机构也对此类药物提供了补助，理论上，在政府的诊所、乡村的药店中都能找到这些药物。但事实上，由于交通不便，以及患者会使用其他一些相对易得的药物治疗疟疾，ACT的实地疗效被大大高估了。
马里最近的一项调查显示，87%的疟疾患儿最初都是在家里简单应付，只有1/4会接受传统草药的治疗。
考虑到以上种种因素，一些研究人员认为，我们有必要对传统的草药进行更深入的研究。中国正在进行中药的现代化改造，中药制造商在很多偏远的乡村都设有“前哨”，与非洲和其他地区的传统医药展开了激烈的竞争，对后者造成了强烈的冲击。格拉茨说，“如果现在不进行研究，世界大部分地区的传统医药，很可能会在我们这一代永远消失”。
格拉茨和威尔科克斯将目光投向传统草药，开始研究生长在马里的一种神奇罂粟。
经历了反复的试验与失败，他们提出并完善了“反向药理学”的概念。格拉茨是“观察性研究”的坚决捍卫者。这种研究方法不同于随机临床试验，后者会随机将病人分为实验组和对照组。格拉茨也承认，随机对照试验是确定一种药物是否有效的唯一途径，但这种试验只能在不大现实的环境中，针对特定的病人群体开展。
尽管“观察性研究”不是实验，只是在诊所里记录和分析病人的表现，但是，这可以让研究人员更加了解，在实际的环境里，哪些药物真的有用。
2002年12月，正是这样一个看似有悖常理的研究理念，将格拉茨带到了马里。
他打算在马里国家公共卫生研究所传统医学部门的负责人德里萨·迪亚洛（Drissa Diallo）的帮助下，开展一项观察性研究，他为这项研究取名为“疗效回顾研究”（Retrospective Treatment Outcome，RTO）。在数月之中，研究小组走访了当地许多有疟疾患者的家庭。格拉茨记录了66种被当地人单独或联合用于治疗疟疾的草药。“这些草药的治疗失败率很高，”格拉茨说。
但这些数据中有一个亮点：在他们跟踪的952例患者中，有30人服用了用蓟罂粟（Argemone mexicana）的叶子制成的汤药，而这些人全都康复了。蓟罂粟原产于墨西哥，于19世纪传入非洲。
格拉茨把这个消息告诉了威尔科克斯。威尔科克斯已经做过数个关于抗疟疾草药的临床试验，但没有得到明确的结果。
两人之前就已达成一致，如果格拉茨在RTO研究中发现有效的草药，威尔科克斯便会与其一起开展一项世代研究（cohort study），长期跟踪服用这种草药病人，并希望药物能进入最后的临床试验阶段。当格拉茨到达马里东南部的锡卡索市（Sikasso）的一家网吧，调查蓟罂粟的相关资料时，他发现了一个让他感到苦恼的事实。
一篇题为《蓟罂粟毒性：两份尸检报告》（Argemone mexicana Poisoning : Autopsy Findings in Two Cases）的文章称，1998年，在印度的德里（Delhi），超过3 000人因为食用掺有蓟罂粟的假芥菜籽油而患病，其中超过65人不幸身亡，死者均因淋巴液增多而全身肿胀——原来，蓟罂粟中含有有毒物质血根碱（sanguinarine）。
格拉茨和威尔科克斯为此感到担忧。这种前景极佳的抗疟疾植物真的会毒死病人吗？如果控制不好剂量，很多有效的药物都可能变得致命，但在马里，这种情况似乎并未发生。他们决定在小鼠上进行实验，测定蓟罂粟叶汤药的致死剂量（lethal dose）。但不管它们如何加大剂量，小鼠都没有出现不良反应。最后他们发现，血根碱只存在于蓟罂粟的种子中，而马里患者服用的罂粟叶汤药并不含有血根碱。
2004年9月，威尔科克斯到达马里密西多哥（Missidougou）的马莲村（Malian）。这里的酋长提莫卡·本格里（Tiemoko Bengaly）是一位传统医师，他的祖父教会了他使用蓟罂粟来治疗疟疾，因此，他很乐意配合研究蓟罂粟的抗疟疾活性。与格拉茨的“回顾性调查”不同，威尔科克斯的“前瞻性研究”需要跟踪观察正在接受治疗的病人，以得到更严谨的观察结果和实验数据。
威尔科克斯在一栋用泥砖砌墙、稻草做顶的建筑里，安装了亮闪闪的太阳能板和汽车电池，为显微镜、离心机和心电图机供电。他提醒本格里，在制作汤药前一定要完全去除种子，而除此之外，本格里可以完全按照家传的方式熬制汤药：将罂粟叶放在黑色的大锅中，在木材烧燃的火上煮沸3小时。当时正值雨季高峰，但第一天就有100多个病人争着想要参与试验。
一开始，本格里让病人连续3天，每天服用1次汤药。
但威尔科克斯注意到，病人并没有好转的迹象。他问本格里这种现象是否正常，本格里却说，患者服用的剂量“太科学”了。威尔科克斯大惑不解，向本格里请教他平时的处方剂量。事实上，本格里根本没有“剂量”的概念，他通常只会给病人一些晒干的植株，让他们在一个星期内尽可能地服用。加大剂量以后，药物终于显示出了效果。病人血液中的寄生虫数量从每微升30 000个迅速降到了不到2 000个。
两个星期以后，89%的成年病人已经不再发烧。罂粟似乎起作用了！
为了证明这种植物确实有抗疟疾功效，格拉茨和威尔科克斯需要做一个随机对照试验，完善这个离经叛道的药物发现过程。返回密西多哥城后，他们招募了301个患有疟疾的受试者，随机分为两个组，分别接受标准化剂量的蓟罂粟汤药和ACT疗法，并在接下来的28天里，跟踪观察这些病人的情况。
这项研究的结果于2010年发表，其中，罂粟组的治愈率为89%，ACT组的治愈率为95%。这项针对蓟罂粟的临床试验，共耗费50万美元，由瑞士发展与合作机构（Swiss Agency for Development and Cooperation）赞助。威尔科克斯和格拉茨预计，用草药来代替ACT，可以节省75%的成本。
初步的结果令人振奋。格拉茨和威尔科克斯认为，马里和其他偏远地区完全可以种植蓟罂粟，推广这种汤药，治疗病情尚不足以致命的成年疟疾患者。这种方法可以有效防止疟疾对现代药物产生耐药性，并且有助于节省稀缺的标准药物，留给病情最严重的病人使用——严重的疟疾可能导致脑损伤，甚至脑死亡。
再往后，“反向药理学”便会回到常规的药物研发轨道上：科学家从蓟罂粟中分离出活性成分，对其化学特性进行优化，并在啮齿类动物上检验药效，再进行更有说服力的临床试验。一种植物中存在太多难以被— —辨清的、潜在的先导化合物。在常规药物研发过程的初期，这种繁芜丛杂的乱象一露端倪，人们就会放弃研究。但是，“反向药理学”可以帮助我们找到那些蛰伏在植物之中、既安全又有效的物质。
事实上，如果遵循常规的研发路径，蓟罂粟可能很早就被“枪毙”了。在培养皿上进行的实验显示，蓟罂粟中抗疟活性最强的化合物是小檗碱（berberine），但是，它在小鼠和人体中并没有抗寄生虫的活性，而整株植物确有如此优良的抗疟效果。这是为什么？我们仍然不得而知。在今后的研究中，格拉茨和威尔科克斯希望能破解这一谜题。
“反向药理学”的研究方法，特别适用于疟疾这样的急性疾病。
这类疾病容易监测，能够对多种药物产生应答。在大约10年前的印度，一个由大学、研究机构和制药公司组成的联盟，便已开始使用“反向药理学”的方法，从传统的阿育吠陀药物中寻找治疗关节炎、糖尿病和肝炎的潜在药物。
印度浦那风湿性疾病研究中心（Center for Rheumatic Diseases in Pune）的阿尔温德·乔普拉（Arvind Chopra）和同事，访问了全印度范围内的阿育吠陀医生，收集了很多有望治疗关节炎的草药，然后同时开展了观察性研究（观察这些草药在病人中的效果）和动物药理学研究。
2013年8月，乔普拉在《风湿病学》（Rheumatology）上，发表了一项随机双盲对照试验的结果，440名患者参与其中。结果显示，联合使用4种草药的提取物，在减轻膝盖疼痛和改善膝关节功能上，与塞来昔布（celecoxib）即辉瑞公司的西乐葆（Celebrex）有类似效果。
与此同时，威尔科克斯和格拉茨一直在传播“反向药理学”的理念，在一些非洲国家培训当地科学家，帮助他们使用草药，用以促进当地妇女泌乳、改善艾滋病患者的的症状。去年12月，格拉茨前往太平洋帕劳群岛（Palau）——世界上肥胖程度排名第7的国家，寻找能有效对抗糖尿病和高血压的传统药物。
他对30种植物进行了疗效回顾研究，结果发现一种名叫海巴戟（Morinda citrifolia）的咖啡树，与减轻体重有关系；而皇冠果属植物Phaleria nisidai或许可以降低人体的血糖水平。目前，一项有关P. nisidai的临床试验正在进行中。发达国家有数千万计的人口都在遭受糖尿病的折磨，这种植物药若能成功抗击糖尿病，将会极大地激励制药公司从天然植物中寻找新药。
并非所有人都认可这种新药研发策略。英国牛津大学的尼古拉斯·怀特（Nicholas White）就是一个例子。对于传统医学的重要性，怀特深信不疑。1979年，他在一本中文杂志上发现了一篇关于青蒿的论文。青蒿学名黄花蒿（Artemisia annua），用于治疗疟疾已有2 200多年的历史。
他在实验室中分离出了其中的活性物质青蒿素，通过层层严格标准的试验，测试了青蒿素的安全性，最终在20世纪90年代，成功将青蒿素推进临床试验阶段。换言之，他遵循常规的药物发现模式获得了成功，也因此对“反向药理学”充满怀疑。他说，“他们有点天真了吧？”对传统医师的用药方法进行基本的观察研究是一回事，但一来就在人身上开展临床试验？这是有悖伦理的。
“疟疾是一种危及性命的传染病，你怎么能随便弄些树皮或蟾蜍给病人吃呢？”怀特说道。
威尔科克斯和格拉茨常常听到类似的质疑之声。在英国皇家热带医学与卫生协会（Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene）于利物浦召开的会议上，威尔科克斯做了一次报告。
一位听众在报告过程中指出，“反向药理学”进行的临床试验根本无法通过英国的伦理审查，因为根据规定，受试者必须在医生提供的现代化护理下接受试验。也有人指出，相关机构应该将所有人力物力投入都常规药物的研发。威尔科克斯对此回应说，“如果资金只够维持两年的常规药物研究，那么两年以后又该怎么办呢？
”迪亚洛愿意与威尔科克斯合作的原因之一是，马里政府已经建立了一个“改良草药”的监管体系，并试图扩充改良草药的数量，寻找更多的药效证据。马里的伦理审查会委员会批准了这项研究，并且，马里国家公共卫生研究所已经着手研制标准化的蓟罂粟糖浆，以便在当地生产和供应。
威尔科克斯和格拉茨也找到了意想不到的盟友——位于日内瓦的疟疾药物初创基金会（Medicines for Malaria Venture）。
基金会的首席科学官蒂莫西·韦尔斯（Timothy Wells）说，“这是一次非常有趣的合作”。该基金会是唯一一家专注于疟疾治疗（不同于疫苗防疫）的研究机构，员工几乎全是医药行业的资深从业者，他们所资助的项目全部遵循常规的药物研发模式。
几年前，该机构曾资助诺华（Novartis）、葛兰素史克（GlaxoSmithKline）等制药公司，测试这些公司拥有的600多万种专利化合物的抗疟疾活性，最终挑选出25 000多种活性物质。这项研究树立了一个准则——一种药物要展现出多大的潜力，才有必要对它进行深入研究。但即便如此，这也不能保证研究人员一定能发现新的抗疟疾药物。
当韦尔斯看到蓟罂粟的临床试验数据时，他有些犯难。
“这种药物并没有ACT的效果好，不过还好，它还没有经过优化。”举例来说，青蒿素的衍生物具有更高的可溶性，而奎宁类药物都是经历过数轮的改造，才得到现在相对出色的疗效——对于蓟罂粟的研究也将朝着这一方向前进。下一阶段，基金会将提供资金，鉴定蓟罂粟中的抗疟疾活性成分，并测定它们在人体内的代谢情况。该基金会还资助研究了另一种抗疟疾草药的活性成分，该药物在刚果民主共和国的临床试验中显示出很好的疗效。
2013年1月，威尔科克斯前往密西多哥，向一年前刚刚过世的传统医师提莫卡·本格里的家人表达敬意。那一周，正值法国军队开始对马里北部的伊斯兰武装分子实施空袭，动乱的环境凸显了当地医药资源对于非洲人民的重要性。
2010年，由于发现了腐败现象，对抗艾滋病、结核和疟疾全球基金会（Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria）终止了1 800万美元的疟疾资助。2012年，该基金会宣布终止“可负担药物设施”（Affordable Medicines Facility）项目——这个项目旨在为进口商提供补助，以便让一些药物进驻乡村的药店。
威尔科克斯和格拉茨原本计划评估蓟罂粟对公众健康的影响，但动荡的政治局势使他们不得不搁置该计划。威尔科克斯不敢在该国停留超过一个星期的时间。一天早晨，正驾车行驶在路上的他，看到车窗外黄色的罂粟花正在荒地里迎风飒飒作响。“这只是权宜之计，”威尔科克斯说，“当你没有更好的办法时，只能退而求其次。